Est-il encore temps de créer en France une industrie des biotechnologies ambitieuse et de qualité ?

Des sociétés jeunes au modèle économique original

De jeunes sociétés de biopharmacie

Une société de biotech­nolo­gie est tou­jours une société jeune puisque les pio­nnières, comme Trans­gène en France ou Genen­tech aux USA, ont toutes moins de vingt-cinq ans.

Fondée pour exploiter une avancée sci­en­tifique, le démar­rage d’une “biotech” est générale­ment financé par le cap­i­tal-risque, avant que, pour les meilleures, la Bourse ne prenne le relais. 350 sociétés de biotech­nolo­gie améri­caines sont ain­si cotées sur une Bourse pour un total de près de 1 500 entreprises.

Est con­sid­érée comme une “biotech” toute société soit dont la pro­duc­tion est con­sti­tuée de pro­duits issus des pro­grès récents de la biolo­gie — pro­téines recom­bi­nantes, anti­corps, enzymes, cul­tures cel­lu­laires, — soit dont les proces­sus de pro­duc­tion met­tent en œuvre à un moment ou un autre de telles tech­nolo­gies — par exem­ple la génomique ou la pro­téomique dans la décou­verte de nou­velles molécules qui peu­vent in fine ne pas être des molécules biologiques.

Enfin lorsque l’on par­le de cette indus­trie, on sous-entend sou­vent qu’elle s’adresse au marché de la phar­ma­cie, avec comme cible prin­ci­pale la recherche de nou­veaux médica­ments et autres moyens thérapeu­tiques inno­vants, ou encore la mise au point de tech­nolo­gies et de pro­duits visant à amélior­er l’ef­fi­cac­ité de la R & D des groupes phar­ma­ceu­tiques. C’est qu’en fait près de 80 % de ces sociétés exer­cent leur activ­ité dans ce domaine qui est prob­a­ble­ment le seul pour lequel l’in­no­va­tion con­stitue un fac­teur de com­péti­tiv­ité important.

L’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique dépense 20 % de son chiffre d’af­faires en R & D lorsque l’in­dus­trie agroal­i­men­taire n’y con­sacre qu’en­v­i­ron 2 %.

… partenaires de l’industrie pharmaceutique…

Parte­naires des groupes phar­ma­ceu­tiques dans la course à l’in­no­va­tion, les sociétés de biotech­nolo­gie ont établi un sché­ma de crois­sance qui suit un mod­èle économique original.

Le moment clé de ce mod­èle réside dans l’étab­lisse­ment, lorsque la tech­nolo­gie sem­ble suff­isam­ment mûre et les pro­duits suff­isam­ment avancés, d’un accord de codéveloppe­ment entre la start-up et un géant de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Le groupe indus­triel finance le développe­ment d’un pro­duit en con­trepar­tie de quoi il obtient l’ex­clu­siv­ité de com­mer­cial­i­sa­tion une fois ce pro­duit autorisé. Les sommes en jeu peu­vent être extrême­ment impor­tantes pour la jeune société — prise en charge du développe­ment, paiement d’é­tapes, rede­vances — mais un principe est qua­si­ment immuable : le con­trat peut être rompu par son parte­naire en cas de non-atteinte d’ob­jec­tifs techniques.

Ce qui arrive assez sou­vent quand on con­naît le taux d’at­tri­tion clas­sique des pro­grammes de développe­ment en phar­ma­cie. C’est d’ailleurs une façon pour l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique de rem­plac­er un coût fixe, le salaire de ses chercheurs, par un coût vari­able, celui du parte­nar­i­at qui dépend étroite­ment du suc­cès des pro­grammes de développement.

Créa­tiv­ité et réac­tiv­ité d’un côté pour lancer le développe­ment de pro­duits inno­vants, puis­sance finan­cière et inter­na­tion­al­i­sa­tion de l’autre pour la mise au point finale de pro­duits qui néces­si­tent sou­vent des essais clin­iques inter­na­tionaux impli­quant des mil­liers de patients.

Les chiffres des récentes homolo­ga­tions de la Food and Drug Admin­is­tra­tion mon­trent ain­si assez claire­ment la mon­tée en puis­sante de ce partage des tâches.

Il est aisé de com­pren­dre que la sta­bil­ité d’un tel mod­èle dépend ensuite de la capac­ité des uns et des autres à nouer des parte­nar­i­ats multiples.

C’est impor­tant pour le groupe phar­ma­ceu­tique qui va ain­si mul­ti­pli­er les sources d’ap­pro­vi­sion­nement en inno­va­tions. C’est vital pour les “biotech” dont le finance­ment, après la phase de démar­rage financée par le cap­i­tal-risque et éventuelle­ment un marché bour­si­er, repose essen­tielle­ment sur sa capac­ité à nouer des accords de codéveloppe­ment et sur les roy­al­ties qui vont éventuelle­ment en découler.

Ce mod­èle, appelé par­fois RIBCO pour “Roy­al­ties Income Based Com­pa­nies”, est adop­té par une grande par­tie des sociétés de biotech­nolo­gie. Mais il a ses lim­ites car le suc­cès sur le long terme dépend du mon­tant de rede­vance reçu des parte­naires, avec l’in­con­vénient majeur de don­ner l’im­pres­sion de ne pas être com­plète­ment aux commandes.

… dont les meilleures vont devenir elles-mêmes des sociétés pharmaceutiques

Les meilleures et les plus ambitieuses de ces sociétés vont alors décider de devenir elles-mêmes de véri­ta­bles sociétés de phar­ma­cie en met­tant sur le marché les pro­duits issus de leur pro­pre recherche.

L’ex­em­ple le plus con­nu est sans nul doute celui de la société Amgen, start-up de 1981, qui plusieurs fois a frôlé le dépôt de bilan, a néan­moins réus­si une intro­duc­tion en Bourse en 1986 et dont la cap­i­tal­i­sa­tion bour­sière vaut actuelle­ment près de 85 mil­liards de dol­lars pour un chiffre d’af­faires de mil­liards de dol­lars. C’est en fait essen­tielle­ment une molécule qui fit le suc­cès de cette société : l’éry­thro­poïé­tine, qui changea la vie de beau­coup de dialysés dans le monde.

Plus récem­ment Acte­lion est un exem­ple qui sym­bol­ise égale­ment l’évo­lu­tion des ambi­tions des start-ups européennes. Société suisse créée en avril 1998 pour val­oris­er les con­nais­sances de ses fon­da­teurs dans le domaine de l’en­dothéli­um, la paroi des vais­seaux san­guins, elle démarre avec 12 mil­lions de francs suiss­es qui sont suiv­is en avril 1999 de 40 mil­lions sup­plé­men­taires. En avril 2000 Acte­lion lève 250 mil­lions lors d’une intro­duc­tion en Bourse et pro­pose finale­ment à la FDA en févri­er 2002 son pre­mier médica­ment pour homolo­ga­tion : le pre­mier traite­ment de l’hy­per­ten­sion pul­monaire par voie orale. Moins de six ans après sa créa­tion, l’en­tre­prise compte plus de 700 salariés dans le monde entier, devrait con­naître un chiffre d’af­faires pour 2003 de près de 300 mil­lions de francs suiss­es et ” sor­tir ” ain­si son pre­mier exer­ci­ce bénéficiaire.

Le retard français

Si l’in­dus­trie des biotech­nolo­gies est une indus­trie jeune, elle fut pen­dant près de quinze ans une indus­trie essen­tielle­ment améri­caine. Et il faut atten­dre le milieu des années qua­tre-vingt-dix pour voire naître une véri­ta­ble indus­trie de ce côté-ci de l’Atlantique.

Mais pour le coup, si l’on en juge par l’évo­lu­tion du nom­bre d’en­tre­pris­es, ce démar­rage s’ef­fectue alors sur les cha­peaux de roues puisque le nom­bre d’en­tre­pris­es européennes de biotech­nolo­gie triple entre 1996 et 2001.

Mais cette évo­lu­tion européenne spec­tac­u­laire recou­vre des réal­ités nationales bien différentes.

La Grande-Bre­tagne, tout d’abord, ne fait actuelle­ment pas excep­tion à la règle qu’elle a suiv­ie depuis les années qua­tre-vingt : à lui seul, ce pays compte pour env­i­ron la moitié de l’in­dus­trie européenne et a depuis lors mon­tré en quelque sorte le chemin. La pre­mière société de biotech­nolo­gie européenne à procéder à une intro­duc­tion en Bourse, British Biotech, est anglaise et devint publique en 1994 grâce à une mod­i­fi­ca­tion des règles du LES (Lon­don Stock Exchange) alors que le Nou­veau Marché parisien est né deux ans plus tard. Il y a ain­si près de deux fois plus d’emplois dans ce secteur en Grande-Bre­tagne qu’en Alle­magne, et 3,5 fois plus qu’en France. Et ceci mal­gré un nom­bre rel­a­tive­ment équiv­a­lent d’entreprises.

L’Alle­magne a con­nu une évo­lu­tion très spec­tac­u­laire et très rapi­de puisque le nom­bre de sociétés de biotech­nolo­gie présentes out­re-Rhin au milieu des années qua­tre-vingt-dix était totale­ment insignifi­ant, et que 400 à 500 sociétés ont été créées depuis lors. Il faut voir là les effets d’une poli­tique indus­trielle de l’É­tat fédéral alle­mand résol­u­ment volon­tariste. En créant tout d’abord les BioRe­gio (con­cours qui sélec­tion­na qua­tre régions sus­cep­ti­bles de devenir des pôles d’ex­cel­lence en biotech­nolo­gie), puis en met­tant en place des out­ils financiers extrême­ment inci­tat­ifs (le TBG, Tech­nol­o­gy Beteili­gung Gesellschaft, pou­vait com­pléter tout investisse­ment en cap­i­tal-risque dans une société de biotech­nolo­gie avec un effet de levi­er pou­vant attein­dre deux voire trois fois l’ar­gent des investis­seurs !). Ce que d’au­cuns con­sid­èrent main­tenant comme des excès fut logique­ment suivi, depuis deux à trois ans, d’une péri­ode de con­sol­i­da­tion dure. Et on ne compte plus aujour­d’hui le nom­bre de sociétés en fail­lite ou faisant l’ob­jet d’opéra­tions de fusion/acquisition. Mais il est prob­a­ble­ment trop tôt pour établir un bilan glob­al sur le long terme.

La France reste donc actuelle­ment, et pénible­ment, le troisième marché européen des biotech­nolo­gies, talon­née par les pays scan­di­naves. Et c’est prob­a­ble­ment dom­mage car les pre­mières ini­tia­tives dans le domaine datent de la fin des années soix­ante-dix avec la créa­tion de sociétés comme Trans­gène à Stras­bourg ou Cay­la à Toulouse. Immunotech fut, quant à elle, créée par l’IN­SERM en 1981 sur la base d’une licence exclu­sive de tous les anti­corps décou­verts par cet organ­isme de recherche.

Ce n’est qu’à la fin des années qua­tre-vingt qu’a lieu une véri­ta­ble pre­mière vague de créa­tions d’en­tre­pris­es : Genset, Cerep, Biovec­tor, Flamel, Chemu­nex sont créées à cette époque-là. Et comme partout ailleurs en Europe, il faut atten­dre la sec­onde moitié des années qua­tre-vingt-dix pour observ­er un véri­ta­ble décol­lage du nom­bre d’en­tre­pris­es. C’est à cette époque que sont créées Nicox, IDM, Exon­hit, Hybri­gen­ics, Synt:em, etc.

France Biotech recense actuelle­ment plus de 250 entre­pris­es dans le secteur.

Challenges et perspectives

Pour faire jeu égal avec son homo­logue améri­caine, l’in­dus­trie des biotech­nolo­gies européenne, et a for­tiori française, devra sur­mon­ter un cer­tain nom­bre de con­traintes qui restreignent actuelle­ment forte­ment sa compétitivité.

Une fenêtre boursière fermée depuis trois ans

C’est le prob­lème qui vient immé­di­ate­ment à l’e­sprit de tous les acteurs du domaine. La dernière intro­duc­tion en Bourse d’une société française de biotech­nolo­gie remonte à novem­bre 1999, avec Nicox. Depuis, et surtout depuis juil­let 2000, les marchés sont restés résol­u­ment fer­més à toute idée de cota­tion d’une société de biotechnologie.

Le marché ne joue donc plus ce rôle de relais de finance­ment de la crois­sance, et les sociétés français­es, qui vont bien­tôt avoir épuisé les dif­férentes ressources de finance­ment, seront acculées à des ventes et fusions à des sociétés prob­a­ble­ment améri­caines qui, elles, dis­posent avec le réveil du Nas­daq d’un moteur per­for­mant. L’indice Nas­daq Biotech s’est accru de près de 60 % depuis le début de l’an­née, redonnant nais­sance surtout à un courant impor­tant de fusions et acquisitions.

Depuis l’été, huit sociétés de biotech­nolo­gie ont annon­cé leur inten­tion de procéder à un IPO (Ini­tial Pub­lic Offer­ing), pre­mier appel pub­lic à l’épargne.

Un environnement juridico-économique qui s’améliore tout doucement

Ici l’en­vi­ron­nement est assez con­trasté selon les pays européens.

La sit­u­a­tion française s’est raisonnable­ment améliorée sur le front des stock-options avec l’avène­ment des BSPCE (Bons de souscrip­tion de part de créa­tion d’en­tre­pris­es) qui ne sont rien d’autre que des BSA (Bons de souscrip­tion d’ac­tion) dis­posant d’un statut fis­cal par­ti­c­uli­er, et de la libéra­tion des éner­gies des chercheurs avec la loi sur l’In­no­va­tion de 1999, ou loi Allè­gre, qui a offi­cielle­ment autorisé les chercheurs du pub­lic à par­ticiper de façon sig­ni­fica­tive au cap­i­tal des entre­pris­es créées avec leur soutien.

Mais il existe encore un déficit d’im­age impor­tant qui rebute sou­vent les investis­seurs anglo-sax­ons à venir inve­stir dans les sociétés français­es, essen­tielle­ment lié aux 35 heures et au poids des charges sociales.

Si donc la sit­u­a­tion s’améliore depuis la fin des années qua­tre-vingt-dix, une étude récente (France Biotech, Le Retard français, 2002) mon­tre que l’amélio­ra­tion de la sit­u­a­tion française est moin­dre que celle de ses prin­ci­paux con­cur­rents, et que donc le fos­sé avec nos prin­ci­paux con­cur­rents con­tin­ue de se creuser.

La panne entrepreneuriale

Mais d’autres pays ont démon­tré qu’il était pos­si­ble de con­stru­ire une indus­trie de biotech­nolo­gie sans que les con­di­tions économiques soient idéales. L’ex­plo­sion du nom­bre de start-ups en biotech­nolo­gie en Alle­magne, pays qui ne dis­pose pas d’un sys­tème fis­cal opti­mal loin s’en faut en par­ti­c­uli­er sur les stock-options, est prob­a­ble­ment l’ex­em­ple le plus par­lant de ce point de vue.

En fait le moteur le plus impor­tant de ce type d’in­dus­trie, out­re le ter­reau sci­en­tifique, est tout sim­ple­ment l’en­vie d’en­tre­pren­dre. Et c’est prob­a­ble­ment là que le bât blesse le plus.

Force est de con­stater qu’il n’ex­iste que très peu de pro­jets amonts en France qui soient créés sur des fonde­ments sci­en­tifiques solides et qui béné­fi­cient d’un envi­ron­nement man­agér­i­al de qualité.

Non que la sci­ence soit mau­vaise. Il est inutile de rap­pel­er la qual­ité de nos insti­tu­tions de recherche (même si là encore le déclin français est patent, mais c’est un autre débat).

Non, le chaînon man­quant réside dans l’ab­sence de man­agers expéri­men­tés et qui aient cette fameuse envie d’entreprendre.

Symp­tôme car­ac­téris­tique de cette panne entre­pre­neuri­ale, l’ab­sence en France de “ser­i­al entre­pre­neurs”. Ces hommes qui fort de l’ex­péri­ence d’une pre­mière aven­ture réussie sont en effet sou­vent des moteurs impor­tants de ce type d’in­dus­trie que ce soit en Cal­i­fornie, au Roy­aume-Uni, mais aus­si plus récem­ment en Alle­magne. Eh bien, ils sont qua­si absents en France ; ils se sont soit recon­ver­tis dans les finances, soit exilés aux États-Unis.

Le prin­ci­pal défi est ici : com­ment don­ner à nou­veau envie d’entreprendre ?

La vague puis la bulle Inter­net eurent ceci de bon : elles ont per­mis de mon­tr­er que c’é­tait pos­si­ble. Mais l’ex­plo­sion de la bulle a forte­ment refroi­di les ardeurs des bioen­tre­pre­neurs en herbe.

Deux des fon­da­teurs d’Acte­lion, qui en sont d’ailleurs tou­jours les dirigeants, sont français. Mais c’est en Suisse à Bâle, qu’ils ont choisi de créer leur entreprise.

À quand l’Acte­lion français ?

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