Devenir et rester une biotech de stature mondiale

Dossier : Les biotechnologies, industries majeures du XXIe siècleMagazine N°642 Février 2009
Par Jacques DELORT (83)
Par Victoire MAUGIS (02)
Par Pierric JAMMES (02)
Par Lionel SALMON (03)

REPÈRES
Amgen et Genen­tech (en cours de rachat par Roche), les deux plus gross­es entre­pris­es de biotech­nolo­gies en ter­mes de revenus et de cap­i­tal­i­sa­tion bour­sière, illus­trent deux des mod­èles pos­si­bles de succès.

REPÈRES
Amgen et Genen­tech (en cours de rachat par Roche), les deux plus gross­es entre­pris­es de biotech­nolo­gies en ter­mes de revenus et de cap­i­tal­i­sa­tion bour­sière, illus­trent deux des mod­èles pos­si­bles de succès.
Le pre­mier con­siste à devenir une entre­prise inté­grée et indépen­dante, s’appuyant à la fois sur le développe­ment et la vente de ses pro­duits, et se finançant essen­tielle­ment par les résul­tats de son activ­ité com­mer­ciale. C’est le mod­èle suivi par Amgen qui s’est imposée comme une entre­prise prépondérante par­mi les grands acteurs phar­ma­ceu­tiques mondiaux.
Un autre mod­èle con­siste à devenir une entre­prise essen­tielle­ment focal­isée sur la R&D, qui con­fie à d’autres la vente, sous licence, d’une par­tie de ses pro­duits, voire leur développe­ment final. C’est le mod­èle vers lequel Genen­tech sem­ble évoluer au fur et à mesure de son inté­gra­tion au groupe Roche.

En sché­ma­ti­sant, trois étapes ryth­ment la vie d’une biotech : un début comme start-up, un développe­ment à taille petite ou moyenne et, pour les plus durables, la trans­for­ma­tion en grande entreprise.

LES ÉTAPES

L’idée et la finance

La nais­sance d’une start-up résulte de la ren­con­tre fructueuse de trois élé­ments : un ou plusieurs entre­pre­neurs qui appor­tent une idée, et par­fois des act­ifs, des investis­seurs financiers prêts à pren­dre des risques, et un envi­ron­nement favor­able à la pro­priété intellectuelle.

Réu­nir une pre­mière équipe et con­va­in­cre de la per­ti­nence des concepts 

Le rôle de l’en­tre­pre­neur est évidem­ment cri­tique : doté d’un solide bagage sci­en­tifique, il apporte l’idée à l’o­rig­ine de la start-up et sou­vent des act­ifs majeurs tels que les molécules, les tech­nolo­gies, le savoir-faire, les col­lab­o­ra­tions et les réseaux. Armé de ce bagage, il doit réu­nir une pre­mière équipe, et con­va­in­cre ses inter­locu­teurs, en pre­mier lieu les investis­seurs, de la per­ti­nence du ou des con­cepts développés.

Divers types d’investisseurs
Le pro­fil type des investis­seurs varie selon les pays ; aux États-Unis, le mod­èle des ven­ture cap­i­tal­ists et busi­ness angels est par­ti­c­ulière­ment dévelop­pé, et de nom­breux investis­seurs sont prêts à inve­stir dans des start-ups, dans un but par­fois qua­si phil­an­thropique. En France, les fonds d’É­tat tels que ceux de la Caisse des Dépôts ou les fonds régionaux jouent un rôle impor­tant en se situ­ant à la fron­tière entre l’aide à la recherche et les investis­seurs financiers privés. La récente mod­i­fi­ca­tion de l’ISF dans le cadre de la loi TEPA de l’été 2008 ouvre aus­si de nou­velles per­spec­tives au finance­ment des start-ups par des particuliers.

Les investis­seurs financiers ont un rôle cru­cial et sont appelés à sup­port­er un risque sans com­mune mesure avec des place­ments plus clas­siques tels que les actions d’en­tre­pris­es établies. Le risque mais égale­ment les gains pos­si­bles sont plus grands si la société cherche à pro­duire un médica­ment ; les start-ups offrant des ser­vices biotech présen­tent sou­vent un pro­fil de risque et de ren­de­ment sur investisse­ment moin­dre. L’or­dre de grandeur de la mise ini­tiale peut aller de quelques cen­taines de mil­liers à 2 ou 3 mil­lions d’eu­ros, et représente un investisse­ment à long, voire très long terme.

Enfin, troisième élé­ment indis­pens­able à l’é­clo­sion d’une start-up de biotech­nolo­gies, la solid­ité de la pro­priété intel­lectuelle sur les act­ifs clés (molécule, tech­nolo­gie). En fait, la valeur de la biotech est si dépen­dante de la pro­priété intel­lectuelle que toute incer­ti­tude ou tout délai dans ce domaine découragera, sou­vent irrémé­di­a­ble­ment, les investisseurs.

L’INDUSTRIE DES BIOTECHNOLOGIES
Asie-Pacifique Canada Etats-Unis Europe
Entreprises 4275 17% 11% 34% 38%
Employés 190000 7% 4% 69% 21%
Revenu 73,5 G$ 4% 4% 75 16%
Source : Ernst & Young « Beyond Bor­ders » Report 2007, Analy­ses Mac Kinsey.

Au-delà du laboratoire

Gag­n­er des étapes
La plu­part des entre­pris­es sig­nent des accords avec des entre­pris­es plus gross­es qui vont pren­dre en charge sous licence les phas­es finales du développe­ment et la com­mer­cial­i­sa­tion des pro­duits. Cela per­met à la jeune entre­prise de s’é­pargn­er, au moins dans un pre­mier temps, les étapes coû­teuses de développe­ment final et de com­mer­cial­i­sa­tion du pro­duit, tout en prof­i­tant des ren­trées d’ar­gent engen­drées par les paiements con­tractuels et les roy­al­ties sur les ventes.

L’é­tape suiv­ante de la vie d’une entre­prise biotech com­mence lorsque celle-ci génère les pre­mières ” preuves ” que les hypothès­es de départ peu­vent ” fonc­tion­ner ” (proofs of con­cept) ; il s’ag­it sou­vent de résul­tats sci­en­tifiques, sanc­tion­nés par des accords avec de grands groupes phar­ma­ceu­tiques ou par des arti­cles dans des revues sci­en­tifiques majeures.

D’un point de vue organ­i­sa­tion­nel, l’en­tre­prise com­mence à chang­er d’échelle. Alors qu’elle comp­tait en général moins de 10 salariés dans sa phase de nais­sance, elle va au cours de cette phase croître jusqu’à avoir de 50 à 100 salariés. L’en­jeu est alors à la fois de par­venir à recruter les meilleurs sci­en­tifiques, de dévelop­per une cul­ture d’en­tre­prise per­me­t­tant de faire tra­vailler en har­monie l’équipe fon­da­trice et les nou­veaux venus, et enfin de struc­tur­er l’en­tre­prise et ses proces­sus pour la ren­dre com­pat­i­ble avec son change­ment d’échelle.

La consolidation

L’en­tre­prise change de nature lorsque les résul­tats des recherch­es com­men­cent à devenir exploita­bles commercialement.

Recruter les meilleurs et dévelop­per une cul­ture d’entreprise

Cette étape, qui impose un nou­veau change­ment d’échelle, oblige non seule­ment l’en­tre­prise à chercher davan­tage de fonds au-delà des bailleurs his­toriques (c’est sou­vent l’oc­ca­sion d’une entrée en Bourse), mais surtout à pren­dre des choix stratégiques cri­tiques et à adapter son organisation.

À ce stade, l’en­tre­prise peut alors choisir d’évoluer vers dif­férents busi­ness mod­els. Le pre­mier con­siste à con­tin­uer sa focal­i­sa­tion sur la R & D, et con­fi­er le développe­ment sous licence et la com­mer­cial­i­sa­tion de ses pro­duits à d’autres entre­pris­es phar­ma­ceu­tiques, jusqu’à être, en général, rachetée par un grand groupe. La deux­ième option vise au con­traire à acquérir la capac­ité à effectuer en interne le développe­ment com­plet de ses pro­pres pro­duits, puis leur com­mer­cial­i­sa­tion, et de génér­er ain­si des flots d’ar­gent directe­ment liés aux ventes.

Inve­stir massivement
Si trou­ver des drug hunters est cri­tique, l’en­tre­prise doit égale­ment fournir à ces chercheurs les moyens néces­saires à leurs décou­vertes. Ain­si doit-elle inve­stir mas­sive­ment dans la R & D aux pre­miers stades de son développe­ment. L’un de nos exem­ples, Genen­tech, a investi jusqu’à 51 % de ses revenus dans la R & D dans les années quatre-vingt-dix.

LES CLÉS DU SUCCÈS

Com­ment expli­quer la réus­site d’un petit nom­bre d’en­tre­pris­es de biotech­nolo­gies là où de nom­breuses échouent ?

Sérendipité et talents

La con­di­tion la plus évi­dente mais la plus cri­tique au suc­cès d’une entre­prise de biotech­nolo­gies est la décou­verte d’une ou plusieurs molécules per­for­mantes. C’est un événe­ment rare et aux con­séquences déci­sives ; l’en­tre­prise doit tout met­tre en oeu­vre pour favoris­er son occur­rence… dans la mesure de ce qui est en son pouvoir.

Au-delà du pari ini­tial, sur telle(s) ou telle(s) molécule(s) ou technologie(s), il est indis­pens­able pour l’en­tre­prise de trou­ver quelques-uns de ces rares sci­en­tifiques, aux qual­ités et à l’in­stinct excep­tion­nels, qui ont le don de décou­vrir de futurs médica­ments per­for­mants (drug hunters).

Comme il est impos­si­ble de les iden­ti­fi­er a pri­ori, l’en­tre­prise doit être capa­ble d’at­tir­er et de retenir les meilleurs sci­en­tifiques et ” inno­va­teurs “, inter­na­tionaux, par­mi lesquels se trou­veront peut-être les per­les rares recher­chées. Offrir aux chercheurs une cul­ture d’en­tre­prise et un envi­ron­nement de tra­vail stim­u­lants est un critère essen­tiel pour séduire les tal­ents. Par exem­ple, des fon­da­teurs charis­ma­tiques, des con­seillers sci­en­tifiques pres­tigieux et l’as­sur­ance d’une cer­taine lib­erté dans la ges­tion des pro­jets sont autant d’élé­ments attrac­t­ifs pour des sci­en­tifiques de haut niveau, en com­plé­ment d’of­fres plus matérielles comme les rémunéra­tions. Pour recruter les tal­ents les plus promet­teurs, l’en­tre­prise s’ap­puiera sur des liens forts tis­sés avec le monde académique, à tra­vers des col­lab­o­ra­tions avec les uni­ver­sités et les insti­tuts de recherche.

De bons partenariats

Les effets de la crise
Fortes con­som­ma­tri­ces de cap­i­taux, les entre­pris­es de biotech­nolo­gies sont vic­times de la pénurie de crédit engen­drée par la crise finan­cière. Selon une étude pub­liée en octo­bre 2008 par France Biotech, le syn­di­cat pro­fes­sion­nel des lab­o­ra­toires de biotech­nolo­gies, les investisse­ments dans le secteur ont, au pre­mier semes­tre 2008, dimin­ué de 62 % aux États-Unis et de 79 % en Europe par rap­port à 2007. Au pre­mier semes­tre 2007, les entrées en Bourse avaient déjà dimin­ué de 82 % en Europe et de 93 % aux États-Unis4.
 
4. Com­mu­niqués de Presse — France Biotech, octo­bre 2008.

Un autre fac­teur de suc­cès essen­tiel réside dans la capac­ité des entre­pris­es de biotech­nolo­gies à mul­ti­pli­er les parte­nar­i­ats, con­trats et trans­ac­tions pour acquérir de nou­velles idées, de nou­veaux droits, ou des molécules, et pour val­oris­er au mieux ceux dévelop­pés en interne.

Tiss­er des liens forts avec les uni­ver­sités et les insti­tuts de recherche

Les parte­nar­i­ats avec des uni­ver­sités et des insti­tuts de recherche per­me­t­tent tout d’abord aux entre­pris­es de biotech­nolo­gies d’ac­céder à des réseaux de chercheurs, par­fois de partager des plate­formes et des tech­nolo­gies, et éventuelle­ment d’i­den­ti­fi­er des molécules promet­teuses. Mais les entre­pris­es doivent égale­ment mul­ti­pli­er les con­trats et alliances avec des pairs ou des groupes phar­ma­ceu­tiques, afin de val­oris­er leur savoir-faire, se fournir en act­ifs externes, ou encore pour éten­dre leurs domaines de com­pé­tences ou com­mer­cialis­er leurs pro­duits dans cer­taines zones géo­graphiques. Genen­tech a ain­si établi des parte­nar­i­ats mul­ti­ples (13 entre 1995 et 2005) pour assur­er la dis­tri­b­u­tion et les ventes de ses pro­duits aux États-Unis et dans le reste du monde, mais a aus­si en par­al­lèle mul­ti­plié les con­trats en R & D, devenant une des entre­pris­es enrichissant le plus son pipeline à par­tir de molécules décou­vertes à l’ex­térieur (70 % de son pipeline sour­cé à l’ex­térieur en 2005).

De son côté, Amgen a réal­isé entre 1993 et 1999 une ving­taine de parte­nar­i­ats de R & D avec d’autres entre­pris­es de biotech­nolo­gies et a ali­men­té sa crois­sance par de nom­breuses acqui­si­tions ; ain­si, en 2006, sur 39 pro­jets de développe­ment dans le pipeline d’Am­gen, 15 étaient issus de fusions ou d’ac­qui­si­tions et 8 en développe­ment sous licence.

Aujour­d’hui, le secteur des biotech­nolo­gies est une des indus­tries les plus actives en ter­mes de parte­nar­i­ats et d’opéra­tions de fusions et acqui­si­tions. En 2007, près de 500 nou­veaux parte­nar­i­ats ont été con­clus entre entre­pris­es de biotech­nolo­gies, plus de 400 entre une entre­prise de biotech­nolo­gies et un groupe phar­ma­ceu­tique, et 126 opéra­tions de fusions et acqui­si­tions ont eu lieu dans le secteur1.

Le panora­ma français
Les entre­pris­es français­es de biotech­nolo­gies ont enreg­istré de très bons résul­tats entre 2005 et 2007 en matière de lev­ées de cap­i­taux. 2007 a été une année record avec 625 mil­lions d’eu­ros lev­és, dont près de 80 % sur le marché bour­si­er et 20 % auprès d’in­vestis­seurs en cap­i­tal-risque. L’ac­tiv­ité bour­sière, ralen­tie depuis 1999, a repris avec les entrées en Bourse de BioAl­liance Phar­ma et d’Ex­on­Hit en 2005, d’In­nate Phar­ma et Gen­fit en 2006, et de Cel­lec­tis, METa­bol­ic EXplor­er, GenOway et Vivalis dans les neuf pre­miers mois de 2007.
Mal­gré cela, la France reste en Europe au 3e, voire 4e ou 5e rang selon les indi­ca­teurs, avec cinq fois moins de sociétés cotées qu’au Roy­aume-Uni, et une cap­i­tal­i­sa­tion bour­sière totale trois fois inférieure à celle des sociétés bri­tan­niques2. Le pipeline de pro­duits (toutes phas­es con­fon­dues) reste en 2006 moins fourni en France qu’au Roy­aume-Uni, en Alle­magne, en Suisse ou au Dane­mark, avec seule­ment cinq pro­duits présents en phase III, soit neuf fois moins qu’au Roy­aume-Uni. Enfin, la France ne pos­sède que 3,6 % des brevets de biotech­nolo­gies déposés dans le monde, loin der­rière les États-Unis, le Japon, et l’Alle­magne3.

1. BIO (Biotech­nol­o­gy Indus­try Orga­ni­za­tion), Indus­try facts, 2007.
2. Bilan effec­tué en mi-sep­tem­bre 2007. Panora­ma 2006–2007 de l’industrie des biotech­nolo­gies en France – France Biotech, sep­tem­bre 2007.
3. Ernst & Young « Beyond Bor­ders » Glob­al Biotech­nol­o­gy Report, 2007.

Une relation forte avec les investisseurs

La con­fi­ance con­tin­ue des investis­seurs ini­ti­aux, tout comme le sup­port de nou­veaux investis­seurs sont cri­tiques pour l’en­tre­prise tout au long de son développe­ment. L’in­dus­trie des biotech­nolo­gies est en effet par­ti­c­ulière­ment gour­mande en cap­i­taux, que ce soit pour ali­menter la R & D, dévelop­per les infra­struc­tures indus­trielles et com­mer­ciales, financer l’ex­pan­sion à l’é­tranger, ou per­me­t­tre des acquisitions.

L’industrie des biotech­nolo­gies est par­ti­c­ulière­ment gour­mande en capitaux

Pour la start-up de biotech­nolo­gies, il est sou­vent dif­fi­cile de bien com­pren­dre les attentes des investis­seurs, qui vien­nent d’un univers très dif­férent du monde sci­en­tifique qui est celui des fon­da­teurs. De la même manière, les investis­seurs ont sou­vent une com­préhen­sion lim­itée des activ­ités de l’en­tre­prise. En con­séquence, l’en­tre­prise doit avoir une excel­lente com­mu­ni­ca­tion avec les investis­seurs, que ce soit avant ou après la cota­tion en Bourse. En com­mu­ni­quant claire­ment sa stratégie, Genen­tech a, par exem­ple, su con­va­in­cre les investis­seurs de la néces­sité d’in­ve­stir mas­sive­ment en R & D dans un pre­mier temps, alors qu’au­cun béné­fice n’é­tait prévu pen­dant plusieurs années. 

Les ” fondamentaux ” d’une grande entreprise

Pour les entre­pris­es optant pour le mod­èle inté­gré de grandes sociétés indépen­dantes (par exem­ple, Amgen), le chal­lenge est de dur­er et de s’im­pos­er par­mi les grandes entre­pris­es phar­ma­ceu­tiques ” clas­siques “. Elles doivent pour cela s’as­sur­er de con­serv­er un pipeline fourni, mais aus­si finir d’ac­quérir les fon­da­men­taux com­mer­ci­aux et indus­triels d’une entre­prise ” clas­sique ” de pre­mier plan. Il est intéres­sant de not­er que, sou­vent, avec leur taille crois­sante, les grandes entre­pris­es de biotech­nolo­gies devi­en­nent con­fron­tées à des maux sim­i­laires à ceux des entre­pris­es phar­ma­ceu­tiques ” clas­siques “, tels que ” cor­po­rati­sa­tion ” et pro­duc­tiv­ité plus faible de la R & D.

LE PARI

Une entre­prise de biotech­nolo­gies se con­stru­it le plus sou­vent sur un pari ini­tial, motivé par l’in­stinct d’un sci­en­tifique entre­pre­neur pour une molécule ou un ser­vice que peu de gens com­pren­nent, et pour lesquels aucune appli­ca­tion n’ex­iste ailleurs que dans son imag­i­na­tion. La chance entre donc à coup sûr en ligne de compte dans le suc­cès d’une entre­prise de biotech­nolo­gies ; mais c’est sa com­bi­nai­son avec des fac­teurs très tan­gi­bles et con­trôlables, tels que finance­ment, pro­priété intel­lectuelle, organ­i­sa­tion, stratégie et tal­ents, qui per­me­t­tra de trans­former un coup de dés en suc­cès durable et à valeur ajoutée.

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