La chimie supramoléculaire

Les racines de la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire remontent sinon expli­ci­te­ment, du moins impli­ci­te­ment, à la fin du XIX^e siècle et trois noms peuvent y être rat­ta­chés. En 1893 Alfred Wer­ner en un article volu­mi­neux et révo­lu­tion­naire jetait les bases de la chi­mie de coor­di­na­tion. Par­tant des nom­breux com­plexes de type cation métal­lique-amine connus à l’é­poque il réus­sit à éta­blir une clas­si­fi­ca­tion sys­té­ma­tique de ces pro­duits et à par­tir de là de pro­po­ser une théo­rie de la coor­di­na­tion expli­quant la for­ma­tion et les pro­prié­tés des complexes.

La chi­mie supra­mo­lé­cu­laire est la géné­ra­li­sa­tion de la chi­mie de coor­di­na­tion à tous types de par­te­naires et d’in­te­rac­tions. En étu­diant l’ac­tion d’en­zymes sur cer­tains sucres Emil Fischer en 1894 consta­ta que cette réac­tion était hau­te­ment spé­ci­fique. Par exemple que l’ac­tion sur deux glu­co­sides, l’un image de l’autre dans un miroir, s’exer­çait sur un seul des énan­tio­mères ce qui impli­quait que l’en­zyme pos­sé­dait un site actif ayant une confi­gu­ra­tion uni­que­ment adap­tée à l’un des glu­co­sides. Cette spé­ci­fi­ci­té était inter­pré­tée en pro­po­sant que sub­strat et enzyme devaient s’a­jus­ter comme » clef et ser­rure » ; c’est-à-dire qu’une com­plé­men­ta­ri­té géo­mé­trique exis­tait entre les deux par­te­naires. Ce prin­cipe clef-ser­rure pure­ment géo­mé­trique com­plé­té main­te­nant par les aspects éner­gé­tiques est deve­nu la recon­nais­sance moléculaire.

Enfin en 1897 Paul Ehr­lich lors de ses études sur le sérum anti­diph­té­rique conte­nant l’an­ti­toxine de la mala­die pro­po­sa qu’une asso­cia­tion toxine-anti­toxine se fai­sait grâce à la pré­sence sur l’an­ti­toxine de chaînes laté­rales ayant une affi­ni­té pour la toxine ; peu après il a intro­duit le terme de récep­teur qui est deve­nu d’un usage cou­rant dans sa lit­té­ra­ture dès 1901. Ain­si au début du ving­tième siècle les racines pro­fondes de ce qui allait deve­nir la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire étaient en place, mais envi­ron soixante-dix années allaient se pas­ser avant de voir le domaine naître puis exploser.

Pen­dant cette longue période la chi­mie et la bio­lo­gie allaient connaître des déve­lop­pe­ments pro­di­gieux. La syn­thèse orga­nique se déve­lop­pa rapi­de­ment, enri­chis­sant sans cesse la pano­plie de ses outils par la décou­verte de nou­velles réac­tions et la mise au point de stra­té­gies d’ob­ten­tion de sub­stances natu­relles de plus en plus com­pli­quées. Les pro­grès réa­li­sés sont tels qu’il n’est pas exa­gé­ré de dire qu’ac­tuel­le­ment la syn­thèse des molé­cules les plus com­plexes de la nature est pos­sible, la chi­mie molé­cu­laire est en quelque sorte au som­met de son art.

Plus tar­di­ve­ment, au début des années cin­quante, débu­ta l’ère des méthodes phy­siques per­met­tant l’a­na­lyse des struc­tures et des pro­prié­tés des com­po­sés. Les pro­grès inces­sants des appa­reillages placent entre les mains du cher­cheur actuel des outils de hautes per­for­mances (spec­tro­sco­pies IR, UV, RMN fluo­res­cence, spec­tro­mé­trie de masse, dif­frac­tion des rayons X, etc.). Au vu de la com­plexi­té des sys­tèmes vivants les pro­grès de la bio­lo­gie sont encore plus impres­sion­nants. Par­tant des consti­tuants de la cel­lule, les bio­lo­gistes ont su à la manière d’un zoom se rap­pro­cher de la struc­ture ultime des com­po­sés et décou­vrir peu à peu que tous les consti­tuants étaient des sub­stances chimiques.

Le large fos­sé qui sépa­rait encore la chi­mie et la bio­lo­gie au début du ving­tième siècle se com­bla gra­duel­le­ment en même temps que nais­sait la bio­lo­gie… molé­cu­laire. Tous les com­po­sés vivants sont donc des enti­tés dis­crètes dont la cohé­sion est assu­rée, comme pour les com­po­sés orga­niques, par la liai­son cova­lente. Mais d’autres inter­ac­tions, plus faibles, allaient se révé­ler grâce sur­tout aux études phy­si­co­chi­miques et cris­tal­lo­gra­phiques. La struc­ture de la double hélice de l’a­cide nucléique révé­la que la force motrice de sa for­ma­tion était l’ap­pa­rie­ment des bases com­plé­men­taires à l’aide de liai­sons hydro­gène intermoléculaires.

Les pre­mières struc­tures cris­tal­lines de pro­téines (myo­glo­bine, hémo­glo­bine, lyso­zyme) mon­trèrent que la forme active de ces sub­stances résul­tait d’un rigou­reux arran­ge­ment tri­di­men­sion­nel de la molé­cule, cet ordre étant obte­nu à l’aide de liai­sons hydro­gène intra­mo­lé­cu­laires (d’autres inter­ac­tions peuvent aus­si être obser­vées telles que les forces de Van der Waals, les inter­ac­tions élec­tro­sta­tiques, hydro­phobes, π‑π et d’autres) et la for­ma­tion dans cer­tains cas de ponts disul­fure entre des rési­dus cys­téine. Pour obte­nir cet arran­ge­ment, il est clair que l’in­for­ma­tion néces­saire est sto­ckée dans la molé­cule, cha­cun des quelque 20 ami­no­acides natu­rels pos­sède des carac­té­ris­tiques par­ti­cu­lières, ce qui fait que l’a­gen­ce­ment de la pro­téine est déter­mi­né par la com­po­si­tion en ami­no­acide, la pré­sence de cer­taines séquences de ces consti­tuants entraî­nant la for­ma­tion d’a­gen­ce­ments carac­té­ris­tiques (hélice α, feuillet plis­sé β).

Enfin, il fut aus­si éta­bli que la fixa­tion d’un sub­strat à une enzyme fait habi­tuel­le­ment appel à la for­ma­tion de plu­sieurs liai­sons non cova­lentes. Au début des années soixante les outils étaient en place et la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire pou­vait naître.

La conjonc­tion de la mise en évi­dence des pro­prié­tés de trans­fert d’ions de cer­tains anti­bio­tiques natu­rels, la décou­verte for­tuite des pro­prié­tés com­plexantes d’une nou­velle classe de com­po­sés macro­cy­cliques (les éthers cou­ronnes) et de l’in­té­rêt pour la conduc­tion de l’in­flux ner­veux (due à la pré­sence de gra­dients ioniques à tra­vers la mem­brane des ions Na+ et K+) allaient nous entraî­ner à effec­tuer la syn­thèse d’une nou­velle classe de com­po­sés, les cryp­tants (figure 1). Ceux-ci per­mettent de réa­li­ser la réac­tion de recon­nais­sance la plus simple que l’on puisse conce­voir, à savoir la cap­ture sélec­tive des sub­strats sphé­riques que sont les cations des métaux alca­lins (par ordre crois­sant de taille, les ions lithium, sodium, potas­sium, rubi­dium et césium).

Les dif­fé­rences entre les dia­mètres sont très faibles, il est cepen­dant pos­sible d’ob­te­nir des molé­cules récep­trices capables d’en­glo­ber pré­fé­ren­tiel­le­ment en leur sein l’une de ces espèces sphé­riques. Les cryp­tants sont des poly­éthers macro­bi­cy­cliques dont la taille de la cavi­té récep­trice est à chaque fois (grâce à une syn­thèse orien­tée) adap­tée à la taille du cation à com­plexer. Les com­plexes obte­nus sont les cryp­tates (figure 2) dans les­quels les cations sont main­te­nus dans la cavi­té grâce à de mul­tiples inter­ac­tions ion-dipôle. Au fil des ans, un très grand nombre de cryp­tants ont été syn­thé­ti­sés dont le champ d’ap­pli­ca­tion s’est éten­du à une grande par­tie des cations de la clas­si­fi­ca­tion périodique.

Un autre exemple de recon­nais­sance molé­cu­laire concerne les com­po­sés de forme tétra­édrique tel l’ion NH4+. La liai­son sélec­tive d’un tel sub­strat néces­site une molé­cule dont le site de recon­nais­sance soit tétra­édrique. À cette fin une molé­cule macro­tri­cy­clique a été conçue et syn­thé­ti­sée, conte­nant quatre atomes d’a­zote et six atomes d’oxy­gène situés res­pec­ti­ve­ment au som­met d’un tétra­èdre et d’un octa­èdre (figure 3). Cette molé­cule cap­ture l’ion ammo­nium en for­mant un ensemble très stable, une espèce supra­mo­lé­cu­laire pré­sen­tant une excel­lente com­plé­men­ta­ri­té à la fois géo­mé­trique et inter­ac­tion­nelle entre les deux par­te­naires, sa cohé­sion étant assu­rée à la fois par un arran­ge­ment tétra­édrique de quatre liai­sons hydro­gène +N‑H…N et par des inter­ac­tions élec­tro­sta­tiques avec les six atomes d’oxy­gène. La forte com­plexa­tion du cation NH4+ dans la cavi­té a pour consé­quence de rendre plus dif­fi­cile sa dépro­to­na­tion, son carac­tère acide est donc for­te­ment dimi­nué ; expri­mé autre­ment on peut dire que la com­plexa­tion sta­bi­lise l’ion NH4+. Ces consta­ta­tions illus­trent com­bien les pro­prié­tés d’un sub­strat peuvent être modi­fiées lorsque celui-ci est lié met­tant ain­si en lumière les pro­prié­tés nou­velles d’un ensemble supra­mo­lé­cu­laire, de la super­mo­lé­cule, par rap­port aux molé­cules qui la composent.

Le moment est oppor­tun pour défi­nir la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire. La chi­mie supra­mo­lé­cu­laire est le domaine dans lequel règne la chi­mie des inter­ac­tions molé­cu­laires, des asso­cia­tions de deux ou plu­sieurs espèces chi­miques et des liai­sons non cova­lentes. Un grand nombre de récep­teurs arti­fi­ciels ont été syn­thé­ti­sés, capables de recon­naître tous les types de sub­strats possibles :

• cations orga­niques de toutes géométries,
• anions inor­ga­niques et orga­niques, . molé­cules neutres,
• espèces chirales.

De nom­breuses classes de nou­veaux com­po­sés sont nées à la suite des éthers cou­ronnes et des cryp­tants. Des tra­vaux de nom­breux labo­ra­toires on peut citer les sphé­rants, les calixa­rènes, les cryp­to­phanes. Cha­cune de ces familles est riche de dizaines voire de cen­taines de repré­sen­tants. La des­crip­tion des syn­thèses et des pro­prié­tés de ces molé­cules laisse une lit­té­ra­ture extrê­me­ment vaste et dont le rythme de pro­duc­tion est tou­jours croissant.

Ce qui fait le suc­cès de la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire et qui explique l’im­pres­sion d’en­va­his­se­ment de la lit­té­ra­ture par ce domaine c’est son carac­tère inter­dis­ci­pli­naire. À la suite des chi­mistes orga­ni­ciens ont contri­bué à l’ex­pan­sion de cette dis­ci­pline les cher­cheurs de nom­breux autres domaines : chi­mie phy­sique, chi­mie théo­rique et modé­li­sa­tion, cris­tal­lo­gra­phie, bio­chi­mie. Les appli­ca­tions déjà réelles et celles que l’on peut ima­gi­ner de la chi­mie de la recon­nais­sance molé­cu­laire sont innom­brables : extrac­tions sélec­tives des cations (y com­pris radio­ac­tifs), trans­port de cations, enri­chis­se­ment iso­to­pique, confec­tion d’élec­trodes spé­ci­fiques, éli­mi­na­tion des métaux lourds, cryp­tates pho­toac­tifs, for­ma­tion d’al­ca­lures et d’électrures.

Toutes ces appli­ca­tions concernent les cations métal­liques. Pour les cations (ou anions) orga­niques on peut citer la recon­nais­sance linéaire par des ligands appro­priés de sels de diam­mo­nium (ou de dicar­boxy­lates). Les récep­teurs incor­po­rant des sites de com­plexa­tion chi­raux opèrent une recon­nais­sance de sub­strats chi­raux (ammo­nium, car­boxy­late). Des hydro­car­bures aro­ma­tiques, des déri­vés halo­gé­nés d’hy­dro­car­bures peuvent aus­si être com­plexés sélec­ti­ve­ment. Une autre appli­ca­tion très uti­li­sée est l’ac­ti­va­tion anio­nique qui résulte de la solu­bi­li­sa­tion en milieu orga­nique non sol­va­tant de nom­breux sels métal­liques (halo­gé­nures, car­boxy­lates, alcoo­lates, etc.), la com­plexa­tion du cation libère l’a­nion qui devient beau­coup plus réac­tif ; des réac­tions cata­ly­tiques sont aus­si possibles.

L’en­semble des résul­tats pré­sen­tés jusque-là consti­tue le pre­mier volet de la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire. Cette chi­mie s’est fon­dée sur les récep­teurs molé­cu­laires syn­thé­tiques orga­ni­sés de façon plus ou moins rigide pour effec­tuer des pro­ces­sus de recon­nais­sance molé­cu­laire, de cata­lyse et de trans­port. L’u­ti­li­sa­tion des struc­tures macro­cy­cliques et macro­po­ly­cy­cliques a été dic­tée par la néces­si­té de bien contrô­ler la géo­mé­trie et la rigi­di­té des récep­teurs molé­cu­laires, en d’autres termes, de pré­or­ga­ni­ser le récep­teur pour le rendre apte à rem­plir l’o­pé­ra­tion sou­hai­tée. Au-delà de cette pré­or­ga­ni­sa­tion, fon­dée sur la liai­son cova­lente, on peut conce­voir des sys­tèmes subis­sant une auto-orga­ni­sa­tion, c’est-à-dire des sys­tèmes capables de géné­rer spon­ta­né­ment à par­tir de leurs com­po­sants, et dans des condi­tions don­nées, une archi­tec­ture bien défi­nie et fonctionnelle.

On peut citer de nom­breux exemples de struc­tures supra­mo­lé­cu­laires bio­lo­giques telles que la for­ma­tion spon­ta­née de la double hélice des acides nucléiques par enrou­le­ment des deux brins com­plé­men­taires, l’é­di­fi­ca­tion du virus de la mosaïque du tabac à par­tir de nom­breuses briques pep­ti­diques for­mant un tube autour de son acide nucléique, la for­ma­tion de canaux à K+ à par­tir de quatre sous-uni­tés pro­téi­niques iden­tiques, canal dont la struc­ture cris­tal­lo­gra­phique a été décrite récem­ment, la struc­ture du centre pho­to­syn­thé­tique de la bac­té­rie Rho­dop­seu­do­mo­nas viridis.

Quelques exemples per­met­tront au lec­teur d’ap­pré­cier le deuxième volet de la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire. Un pre­mier mode d’or­ga­ni­sa­tion a été obte­nu à l’aide des com­plexes de ligands acy­cliques poly(bipyridine) répé­ti­tifs (BP₂, BP₃, BP₄, BP5). En pré­sence du cation Cu(I) il se pro­duit un assem­blage spon­ta­né en héli­cates à double brins conte­nant deux molé­cules de ligand et un ion Cu(I) par groupe bipy­ri­dine de chaque ligand (figure 4).

La struc­ture en double hélice résulte de la coor­di­na­tion tétra­édrique impo­sée par chaque site Cu(bipy)₂ +.

Avec d’autres ligands poly(bipyridine) et en pré­sence de cations Ni²⁺ de coor­di­na­tion octa­édrique l’au­to-orga­ni­sa­tion conduit à une triple hélice (figure 5).

De nom­breuses autres archi­tec­tures orga­niques ou inor­ga­niques ont été réa­li­sées grâce à la confec­tion sur mesure de ligands appro­priés, sont for­més ain­si des cages cylin­driques, des grilles (figure 6). L’é­di­fi­ca­tion spon­ta­née mais contrô­lée d’ar­chi­tec­tures supra­mo­lé­cu­laires très com­plexes offre aus­si aux nanos­ciences et à la nano­tech­no­lo­gie une voie pour la géné­ra­tion d’é­di­fices fonc­tion­nels très éla­bo­rés, autre que la nano­fa­bri­ca­tion et les nano­ma­ni­pu­la­tions telles quelles sont envi­sa­gées actuel­le­ment. Signa­lons encore la for­ma­tion de poly­mères supra­mo­lé­cu­laires obte­nus par auto-assem­blage de com­po­sés mono­mé­riques com­plé­men­taires (figure 7).

Au terme de cet article il est impor­tant de réa­li­ser que le fil conduc­teur de l’en­semble du domaine de la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire est l’in­for­ma­tion conte­nue dans les molé­cules. En effet, les pro­prié­tés d’un récep­teur, l’a­gen­ce­ment d’un vaste édi­fice supra­mo­lé­cu­laire, sont ins­crits, pro­gram­més lors de la syn­thèse des com­po­sés consti­tu­tifs. Un autre aspect de l’im­pact de la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire est donc la per­cep­tion de la chi­mie non seule­ment comme une science met­tant en œuvre matière et éner­gie mais aus­si comme une science de l’in­for­ma­tion, celle-ci étant por­tée par la struc­ture moléculaire.

Le défer­le­ment de la lit­té­ra­ture témoigne de l’emprise de ce nou­veau domaine : des mil­liers de publi­ca­tions, des cen­taines de revues, des dizaines de livres, un ouvrage mul­ti-volumes de 7 000 pages, une ency­clo­pé­die de 240 articles en pré­pa­ra­tion. Plus impres­sion­nant encore est le fait que les déve­lop­pe­ments mul­tiples déjà réa­li­sés ne cessent d’ou­vrir la voie à de nou­veaux che­mins d’investigations.

Trente ans après ses débuts la chi­mie supra­mo­lé­cu­laire est tou­jours pleine de promesses.

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