Ingénierie des génomes : les atouts de la France face à un enjeu mondial

Le vivant connaî­tra au XXI^e siècle ce que la chi­mie connut au XX^e siècle

Vers 1989, il était déjà deve­nu évident que le vivant allait connaître au XXI^e siècle ce que la chi­mie avait connu au milieu du XX^e. Dès que l’on avait pu assem­bler et com­bi­ner les molé­cules pra­ti­que­ment à façon, la chi­mie avait conquis le monde des maté­riaux jus­qu’à la phar­ma­cie. Le vivant, en deve­nant un objet d’in­gé­nieur, va inévi­ta­ble­ment connaître la même révo­lu­tion dans les années à venir, dès lors que l’on peut non seule­ment le décrire avec pré­ci­sion, mais sur­tout ingé­nie­rer de façon ration­nelle son pro­gramme à sou­hait et lui faire accom­plir ce qu’il est dif­fi­cile ou impos­sible de faire autre­ment. Le vivant sait trans­for­mer la matière de façon éla­bo­rée, comme il a trans­for­mé notre pla­nète. Les retom­bées de cette révo­lu­tion impac­te­ront, là encore, de mul­tiples sec­teurs, tels la méde­cine ou la phar­ma­cie, domaines de pré­di­lec­tion, les maté­riaux, l’a­gri­cul­ture, l’éner­gie, ou encore l’environnement.

Tou­te­fois repro­gram­mer phy­si­que­ment et pré­ci­sé­ment le génome d’une cel­lule ou d’un orga­nisme vivant, comme on réécrit des lignes de code d’un pro­gramme qui s’exé­cute, parais­sait encore un » rêve d’in­gé­nieur » à cette époque. La trans­ge­nèse, quoique aléa­toire et peu repro­duc­tible, avait depuis deux décen­nies mon­tré qu’un ADN étran­ger intro­duit au hasard dans un génome pou­vait être fonc­tion­nel­le­ment uti­li­sé par l’or­ga­nisme rece­veur (dans au moins quelques cas à trier par­mi un grand nombre). Le ciblage génique, récom­pen­sé du prix Nobel en 2007, plus pré­cis mais très inef­fi­cace et limi­té à quelques espèces, avait éga­le­ment mon­tré, depuis quelques années à peine alors, notam­ment à l’Ins­ti­tut Pas­teur qui en détient les bre­vets, que des modi­fi­ca­tions pré­cises dans le génome per­met­taient une approche ration­nelle. Tou­te­fois deux obs­tacles sem­blaient encore se dres­ser en cette fin 1989 :

• savoir où et quoi réécrire dans les génomes : l’ap­proche sup­po­sait une connais­sance pré­cise de la séquence du génome que l’on sou­haite modi­fier ou répa­rer, et des modi­fi­ca­tions souhaitées ;
• pou­voir phy­si­que­ment réécrire les génomes : le » trai­te­ment de texte » per­met­tant cette réécri­ture exacte in situ des séquences dans les génomes n’exis­tait pas encore.

En outre, la com­plexi­té du vivant était sou­vent qua­li­fiée d” » indé­pas­sable » et la bio­lo­gie res­tait, pour l’es­sen­tiel, étran­gère aux ingé­nieurs. Très des­crip­tive et fonc­tion­nant par para­digmes, elle se prê­tait mal à la démarche d’in­gé­nie­rie ration­nelle, ren­voyée à un hori­zon dis­tant. À l’é­poque, les trois mil­liards de lettres de la séquence du génome humain nous étaient d’ailleurs pro­mises pour 2015 environ… 

L’ingénierie des génomes est devenue une réalité industrielle

Un contexte favorable
La décou­verte et sur­tout la mise au point, là encore à l’Institut Pas­teur, dans les années 1990, de ciseaux à ADN natu­rels, les méga­nu­cléases, capables d’ef­fec­tuer dans un orga­nisme vivant les opé­ra­tions de base du trai­te­ment de texte (« couper/coller ») avec une pré­ci­sion extrême, ont jeté les bases du déve­lop­pe­ment d’une indus­trie du génome, le prin­ci­pal défi étant d’adapter ces ciseaux à n’importe quel point de n’importe quel génome choi­si a prio­ri.
L’expertise comme les prin­ci­paux por­te­feuilles de bre­vets cou­vrant le ciblage génique, tech­no­lo­gie « para­pluie », et les méga­nu­cléases, étaient concen­trés à l’Institut Pas­teur. En outre, avec la mise en oeuvre des lois Allègre, de mesures inci­ta­tives et avec des acteurs du capi­tal-risque de plus en plus actifs en France, une évo­lu­tion per­cep­tible de l’environnement a consti­tué et consti­tue tou­jours un cadre favo­rable à des ini­tia­tives telles que celle de Cel­lec­tis (cf. enca­dré à la fin de l’article).

Elles furent pour­tant pra­ti­que­ment dis­po­nibles avant 2000. La vague de la géno­mique et l’in­dus­tria­li­sa­tion de la bio­lo­gie étaient pas­sées par là, accé­lé­rant la com­pré­hen­sion du vivant, mais sur­tout ancrant une réelle sys­té­ma­tique dans la façon de le décrire.

Le pre­mier obs­tacle s’ef­fa­çait plus tôt que pré­vu. Il allait fal­loir, bien sûr, encore des années pour com­prendre toute l’in­for­ma­tion que recèlent les génomes. Le com­por­te­ment d’un sys­tème bio­lo­gique résul­tant de la ren­contre d’un génome (une par­tie des » condi­tions ini­tiales » du sys­tème) et d’un envi­ron­ne­ment, le déter­mi­nisme géné­tique n’est pas un outil de pré­dic­tion abso­lu. Mais l’es­sen­tiel était là : le texte de l’ADN deve­nait dis­po­nible et de plus en plus aisé­ment. Il suf­fit d’ailleurs aujourd’­hui de quelques mil­liers d’eu­ros et de quelques semaines pour connaître la séquence du génome d’un indi­vi­du (quelques jours pour séquen­cer un génome bac­té­rien ab ini­tio).

C’est donc dès 2000 que l’in­gé­nie­rie des génomes a démar­ré son par­cours indus­triel, dans un contexte favo­rable (cf. enca­dré) pour rele­ver les défis tech­no­lo­giques et deve­nir, aujourd’­hui, un domaine stra­té­gique irri­guant les sec­teurs de la san­té, de l’a­gri­cul­ture ou encore de la recherche.

Le retour de la complexité

Rétros­pec­ti­ve­ment, il est évident que le pre­mier atout dont a béné­fi­cié la France dans les débuts du déve­lop­pe­ment d’une indus­trie du génome a rési­dé dans les femmes et les hommes sur les­quels elle a pu s’ap­puyer. La qua­li­té de la recherche fon­da­men­tale et le niveau scien­ti­fique éle­vé des équipes ayant pro­duit les résul­tats à l’o­ri­gine de cette indus­trie ont été un actif impor­tant. Cer­tains domaines exigent des efforts pro­lon­gés de recherche amont, par­fois hors des sujets les plus à la mode. Plus dif­fi­cile à média­ti­ser, et donc à finan­cer, cette recherche par­ti­cu­lière sur la façon dont le vivant entre­tient son ADN, le recom­bine et le répare avait été menée avec une fruc­tueuse opi­niâ­tre­té par quelques équipes, notam­ment à Paris, avec des bre­vets prin­ceps consti­tuant un solide por­te­feuille aujourd’­hui encore inéga­lé dans le domaine.

En outre, cette indus­trie nais­sante a pu trou­ver rapi­de­ment les com­pé­tences requises pour gérer la com­plexi­té dans la durée, en impli­quant de mul­tiples métiers.

L’é­la­bo­ra­tion des tech­no­lo­gies du » trai­te­ment de texte » du génome a pré­ci­sé­ment été ren­due pos­sible par la mise en place de sys­tèmes et pro­ces­sus indus­triels pour maî­tri­ser une com­plexi­té a prio­ri inac­ces­sible (cf. enca­dré en fin d’article).

L’Europe occupe une place com­pé­ti­tive dans l’industrie génomique

Il n’est pas cer­tain que la res­source intel­lec­tuelle et scien­ti­fique qui y par­vint eût été aus­si immé­dia­te­ment dis­po­nible ailleurs qu’en Europe (plus direc­te­ment en France). D’autres s’y sont d’ailleurs essayés à l’é­poque, notam­ment outre-Atlan­tique, sans y par­ve­nir. Chaque jour, d’im­menses quan­ti­tés d’in­for­ma­tions sont pro­duites sur les orga­nismes vivants et les phé­no­mènes patho­lo­giques ou natu­rels qu’ils connaissent. Le poten­tiel de richesse que recèle cette mine ne sera plei­ne­ment acces­sible qu’à tra­vers une maî­trise de la complexité.

Le com­por­te­ment d’un sys­tème bio­lo­gique va pou­voir être abor­dé par les deux élé­ments qui le déter­minent : sa géno­mique, à tra­vers l’in­gé­nie­rie ration­nelle des génomes (à laquelle Cel­lec­tis s’est effor­cée de contri­buer), et son envi­ron­ne­ment, à tra­vers l’é­pi­gé­né­tique, ou plus sim­ple­ment, les tech­niques de dif­fé­ren­cia­tion et d’in­gé­nie­rie cellulaires.

La maî­trise stra­té­gique des tech­no­lo­gies d’in­gé­nie­rie du vivant, d’une part, et la capa­ci­té de gérer la com­plexi­té des sys­tèmes bio­lo­giques, d’autre part, seront déter­mi­nantes pour libé­rer le poten­tiel indus­triel et éco­no­mique du vivant. Notre conti­nent et plus direc­te­ment notre pays ont une légi­ti­mi­té par­ti­cu­lière dans cette révo­lu­tion en marche. Il a, his­to­ri­que­ment, été et est encore à l’o­ri­gine de résul­tats et décou­vertes signi­fi­ca­tifs dans ce domaine. L’Eu­rope occupe une place com­pé­ti­tive dans l’in­gé­nie­rie géno­mique du vivant. Enfin, il sait mener ce modèle de pro­jet ambi­tieux et gérer ce type de complexité.

Modèle molé­cu­laire de méga­nu­cléase fixée sur sa cible ADN. Les deux cations magné­sium impli­qués dans la cou­pure de l’ADN sont figu­rés comme des sphères. © CELLECTIS S.A.

Quelques mesures d’accélération

Cette oppor­tu­ni­té arrive alors que poignent les signes posi­tifs d’une tran­si­tion favo­rable pour les bio­tech­no­lo­gies en géné­ral. Trois sont par­ti­cu­liè­re­ment notables :

• la san­té et par exten­sion les bio­tech­no­lo­gies ont tra­di­tion­nel­le­ment été per­çues plu­tôt comme un centre de coût, alors qu’elles ont un for­mi­dable poten­tiel de pro­fit (à tous les sens du terme). L’é­vo­lu­tion récente de cette per­cep­tion sau­ra, espé­rons-le, se tra­duire par une réelle prio­ri­té don­née à l’in­ves­tis­se­ment dans ce domaine, tant finan­cier qu’­hu­main, comme nous avons su le faire dans d’autres (nucléaire, trans­ports, etc.) ;
• nos peuples, en par­ti­cu­lier en France, ont beau­coup endet­té l’a­ve­nir. Ils prennent conscience de la néces­si­té de réin­ves­tir dans cet ave­nir. L’ob­jec­tif euro­péen de Lis­bonne de consa­crer 3 % du PIB à la recherche n’en est qu’une illus­tra­tion. Les bio­tech­no­lo­gies figurent par­mi les indus­tries ayant les plus forts taux de R & D, et se retrouvent natu­rel­le­ment au coeur de cet effort ;
• ces der­nières années ont vu les bio­tech­no­lo­gies accé­der à la Bourse en France, avec plus d’une dizaine d’ac­teurs cotés aujourd’­hui. Outre le finan­ce­ment du déve­lop­pe­ment de ces entre­prises et la recon­nais­sance par un large public de la place des bio­tech­no­lo­gies dans le pay­sage indus­triel, cette évo­lu­tion récente ouvre (en dépit des tur­bu­lences actuelles) des pers­pec­tives de sor­tie pour le capi­tal-risque qui est le finan­ceur pre­mier dans les biotechnologies.

L’in­gé­nie­rie du vivant est une des prin­ci­pales oppor­tu­ni­tés qui se pré­sentent aujourd’­hui. Elle illustre la matu­ri­té des bio­tech­no­lo­gies et sur­tout la néces­si­té d’ac­cé­lé­rer une évo­lu­tion por­tant sur les res­sources humaines et finan­cières en pre­mier lieu.

Iné­luc­ta­ble­ment, nos filières d’in­gé­nieurs géné­ra­listes incor­po­re­ront une com­po­sante signi­fi­ca­tive de géno­mique, plus lar­ge­ment de bio­lo­gie, science de plus en plus » dure » et sur­tout opé­rante, comme elles sur­ent incor­po­rer l’élec­tro­ma­gné­tisme (il y a un moins d’un siècle), la chi­mie orga­nique ou quan­tique (il y a quelques décen­nies à peine) ou encore l’in­for­ma­tique plus récemment.

À notre sens, ce moment est venu. Comme sou­vent, une prime impor­tante revien­dra aux pre­miers qui sau­ront faire école. Cette évo­lu­tion vien­dra du haut, lorsque l’en­trée dans les plus pres­ti­gieuses filières, qui pré­parent si bien à la ges­tion de la com­plexi­té, requer­ra une forte pré­pa­ra­tion aux sciences du vivant. Peu de filières dans le monde per­mettent de pra­ti­quer de façon conco­mi­tante un niveau éle­vé dans ces dis­ci­plines et dans les autres domaines de l’ingénieur.

Or un avan­tage com­pé­ti­tif déter­mi­nant pour notre pays vien­dra de ces pro­fils. En outre, l’é­pargne du plus large public¹ doit pou­voir s’in­ves­tir plus for­te­ment dans l’in­no­va­tion et le risque². Cela sup­pose que :

• les dépo­si­taires de cette large épargne (assu­rance-vie et épargne entre­prise notam­ment) soient finan­ciè­re­ment inté­res­sés à finan­cer le risque, les jeunes pousses, et les socié­tés cotées concé­dant de très gros efforts de R & D pen­dant des temps longs,
• la com­mu­nau­té du capi­tal-risque croît (quitte, pour accé­lé­rer le pro­ces­sus, à faire venir des com­pé­tences de l’ex­té­rieur, notam­ment nos com­pa­triotes, pri­sés dans ce domaine à l’étranger).

L’his­toire récente des bio­tech­no­lo­gies montre, en effet, que c’est là où s’in­ves­tit le capi­tal que convergent les talents et les pro­jets venant par­fois de loin (et non l’in­verse). En s’ap­puyant sur des atouts dif­fé­ren­ciant notre » vieux » conti­nent de ses prin­ci­paux concur­rents, en adop­tant et conser­vant un modèle éco­no­mique robuste mal­gré les modes suc­ces­sives, on peut construire des acteurs de taille mon­diale depuis une base fran­çaise et rele­ver de grands défis scien­ti­fiques et industriels.

1. La France a le troi­sième taux d’épargne au monde.
2. On note que cette épargne fran­çaise trouve son che­min vers les socié­tés de bio­tech­no­lo­gies… aux USA.

Cel­lec­tis, pre­mière socié­té d’in­gé­nie­rie géno­mique en France
L’ex­pé­rience de la créa­tion et du déve­lop­pe­ment, en France, de la pre­mière socié­té d’in­gé­nie­rie des génomes éclaire l’en­jeu que repré­sente le vivant, aujourd’­hui deve­nu science de l’in­gé­nieur, et l’op­por­tu­ni­té excep­tion­nelle que notre pays peut saisir.
Dès 1989, avec André Chou­li­ka, nous eûmes l’i­dée d’une telle entre­prise, mais c’est en 2000 que le contexte était deve­nu mûr pour créer Cel­lec­tis, pre­mière socié­té d’in­gé­nie­rie ration­nelle des génomes. Ses débuts ont été consa­crés au déve­lop­pe­ment d’une méthode d’in­gé­nie­rie inédite pour des enzymes par­ti­cu­lières, les méga­nu­cléases, afin qu’elles recon­naissent et coupent de façon ultra-pré­cise un » mot » (de 22 lettres) unique dans un génome de plu­sieurs mil­liards de lettres. En termes plus mathé­ma­tiques, ce tra­vail a per­mis de pas­ser d’un pro­blème de com­plexi­té 2040, tota­le­ment inac­ces­sible expé­ri­men­ta­le­ment, à approxi­ma­ti­ve­ment 4 ensembles de 64 pro­blèmes de com­plexi­té 203 cha­cun, indus­tria­li­sables en parallèle.
Depuis, deux tours de table en capi­tal-risque et une intro­duc­tion en Bourse en 2007 ont per­mis à la socié­té de prendre une posi­tion forte sur son domaine stra­té­gique. À tra­vers quelque cin­quante accords et par­te­na­riats avec des grands acteurs de la phar­ma­cie (GlaxoS­mi­thK­line, Pfi­zer, Astra­Ze­ne­ca, etc.), des bio­tech­no­lo­gies (Genen­tech, Shire, Rege­ne­ron…) et de l’a­gro­chi­mie (Dupont-Pio­neer, Bayer CropS­cience, BASF, Lima­grain, etc.), Cel­lec­tis a pu faire de l’in­gé­nie­rie des génomes une réa­li­té indus­trielle. Ses appli­ca­tions pour le déve­lop­pe­ment de thé­ra­peu­tiques (chi­rur­gie des génomes pour les mala­dies géné­tiques ou les infec­tions virales per­sis­tantes), d’ou­tils pour le test ou la pro­duc­tion de médi­ca­ments, ou son uti­li­sa­tion pour s’af­fran­chir de la trans­ge­nèse aléa­toire dans les végé­taux, consti­tuent la » pre­mière vague » de déve­lop­pe­ments issus de ses technologies.
L’ex­pé­rience de la créa­tion et du déve­lop­pe­ment en France de Cel­lec­tis, la pre­mière socié­té d’in­gé­nie­rie géno­mique, éclaire d’un jour plu­tôt opti­miste la pers­pec­tive des pro­chaines années pour les biotechnologies.

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