Biomédecine et physique : Mouvements collectifs de micronageurs confinés

L’essor de nou­velles tech­niques de micro­sco­pie et de micro­ma­ni­pu­la­tion a per­mis dans les der­nières décen­nies des avan­cées spec­ta­cu­laires dans l’étude des nageurs micro­sco­piques, en par­ti­cu­lier celle des bac­té­ries. De nom­breuses ques­tions per­sistent cepen­dant quand l’environnement de ces nageurs est com­plexe, par exemple en pré­sence de parois ou d’autres nageurs. Le pré­sent tra­vail allie expé­riences et théo­rie pour ana­ly­ser le com­por­te­ment d’une sus­pen­sion confi­née de bac­té­ries magné­to­tac­tiques, avec des appli­ca­tions en bio­lo­gie et en ingé­nie­rie médi­cale. 

Dans Le Voyage fan­tas­tique, film de science-fic­tion de 1966, le sous-marin Pro­teus et son équi­page sont minia­tu­ri­sés et injec­tés dans le corps d’un scien­ti­fique : ils ont une heure pour détruire un caillot dans son cer­veau et le sau­ver. 

Micronageurs : de la fiction à la médecine ? 

Les effets spé­ciaux qui illus­trent le monde micro­sco­pique de notre orga­nisme et les dan­gers qui y rôdent ont valu à l’équipe du film deux Oscars. Mais qu’en diraient un méde­cin, un bio­lo­giste ou un phy­si­cien ? Quelques heures dans les salles obs­cures ont déjà pu suf­fire à vous convaincre qu’Hollywood ne va pas de pair avec la rigueur scien­ti­fique. Une telle minia­tu­ri­sa­tion, en par­ti­cu­lier, est irréa­li­sable : en phy­sique, la taille carac­té­ris­tique d’un sys­tème compte. On ne peut pas réduire ou gros­sir arbi­trai­re­ment un objet tout en conser­vant ses pro­prié­tés et son fonc­tion­ne­ment. Ain­si, et nous y revien­drons, les lois qui régissent les fluides à l’échelle macro­sco­pique et à l’échelle micro­sco­pique ne sont pas les mêmes. Et pour­tant : l’idée d’injecter dans le corps d’un patient un nageur micro­sco­pique contrô­lé de l’extérieur pour des opé­ra­tions moins inva­sives que par des moyens clas­siques n’est pas réser­vée aux pro­duc­teurs de ciné­ma. Elle est l’objet d’une recherche bio­mé­di­cale plu­ri­dis­ci­pli­naire dont les appli­ca­tions envi­sa­gées sont nom­breuses. Comme dans Le Voyage fan­tas­tique, on ima­gine délo­ger les caillots san­guins, mais aus­si réa­li­ser des chi­rur­gies arté­rielles plus complexes. 

Si le nageur peut trans­por­ter des médi­ca­ments jusqu’à une zone déter­mi­née, des trai­te­ments locaux pour­raient être éla­bo­rés, notam­ment pour s’attaquer de façon ciblée aux tumeurs can­cé­reuses. De tels robots sont déjà déve­lop­pés dans de nom­breux labo­ra­toires et leurs concep­teurs cherchent à les rendre plus petits, plus pré­cis, plus contrô­lables. Pour­tant, leur réa­li­sa­tion sou­lève de nom­breuses ques­tions : quelle sera la réponse du sys­tème immu­ni­taire à leur pré­sence ? Com­ment les fabri­quer de manière repro­duc­tible et peu coû­teuse ? Après leur uti­li­sa­tion, com­ment seront-ils dégra­dés ou éva­cués ? Leur moti­li­té (i.e. leur capa­ci­té à se dépla­cer conti­nû­ment dans un liquide en défor­mant leur corps) pose en par­ti­cu­lier des pro­blèmes fon­da­men­taux, abor­dés dans la pré­sente thèse : com­ment par­vien­draient-ils à se dépla­cer, s’orienter, évi­ter les obs­tacles et inter­agir effi­ca­ce­ment avec d’autres nageurs ? 

De la difficulté de nager à l’échelle microscopique

Pour mieux appré­hen­der les enjeux de la nage à l’échelle micro­sco­pique, nous devons reve­nir à la dif­fé­rence, évo­quée plus haut, entre un fluide à l’échelle macro­sco­pique, celle des océans, des lacs, des pis­cines, mais aus­si d’un verre d’eau, et un fluide à l’échelle micro­sco­pique, celle d’une goutte d’huile, de nos capil­laires san­guins, des cel­lules. La pre­mière nous est bien plus fami­lière ; et pour­tant c’est dans la deuxième qu’évoluent la plu­part des êtres vivants de la pièce où vous vous trou­vez. 

En géné­ral, le com­por­te­ment d’un fluide est régi par l’inertie et la vis­co­si­té. La pre­mière cor­res­pond au fameux terme « masse fois accé­lé­ra­tion » des équa­tions de New­ton, qui rend la chute d’une pomme sur la tête dudit New­ton plus dou­lou­reuse si le pom­mier est haut. La vis­co­si­té est une gran­deur plus élu­sive, qui mesure la résis­tance d’un liquide à l’écoulement : l’acétone ou l’eau ont une vis­co­si­té faible, alors que celle de la gly­cé­rine ou de la résine est éle­vée. Le nombre de Rey­nolds per­met de com­pa­rer l’importance rela­tive de l’inertie et de la viscosité. 

Pour l’évaluer, consi­dé­rons un nageur de taille L, qui se déplace à une vitesse U, dans un fluide carac­té­ri­sé par sa den­si­té ρ et sa vis­co­si­té µ. Le nombre de Rey­nolds est le ratio adi­men­sion­nel des forces iner­tielles et vis­queuses : Re = ρUL/µ. Dans le monde micro­sco­pique, U et L étant très petites, ce nombre de Rey­nolds est très infé­rieur à un et l’inertie dis­pa­raît : l’environnement est entiè­re­ment régi par les forces vis­queuses. On note­ra qu’un très petit nombre de Rey­nolds peut aus­si exis­ter à de très grandes tailles : il suf­fit pour cela que la vis­co­si­té du liquide soit très éle­vée. C’est le cas dans le man­teau ter­restre, dont la vis­co­si­té est 10²⁴ plus éle­vée que celle de l’eau ! Les forces gra­vi­ta­tion­nelles de la Terre ont beau être immenses, l’écoulement du man­teau reste très lent et domi­né par la vis­co­si­té. 

Le nombre de Rey­nolds pour un nageur dans une pis­cine est de l’ordre de 10⁴ ; pour les micro­na­geurs bio­lo­giques que nous étu­dions, comme les bac­té­ries et les sper­ma­to­zoïdes, il est de 10^-4. Alors, à quoi res­semble la vie à très bas nombre de Rey­nolds ? Edward Mil­ls Pur­cell, dans une confé­rence de 1977, pro­po­sait l’analogie sui­vante : vous êtes dans une pis­cine de mélasse, et de plus vous ne pou­vez bou­ger votre corps qu’à 1 cm/min, si bien que vos mou­ve­ments de bras ne dépassent pas la vitesse des aiguilles d’une hor­loge. Si dans ces condi­tions vous par­ve­nez à vous dépla­cer de plu­sieurs mètres en quelques jours, vous êtes bien un nageur à bas nombre de Rey­nolds. 

La per­for­mance n’est pas ano­dine, puisque l’inertie repré­sente la capa­ci­té à avan­cer encore quand nous arrê­tons de bou­ger, par exemple après la pous­sée contre le mur d’une pis­cine. Elle est inexis­tante pour une bac­té­rie : si celle-ci arrête de nager, elle s’immobilise après 0,1 ang­ström – la taille d’un atome. Son dépla­ce­ment est entiè­re­ment déter­mi­né par son action pré­sente, et par rien de ce qui est arri­vé dans le pas­sé : la nage est ins­tan­ta­née. Se mou­voir est d’autant plus dif­fi­cile que l’absence d’inertie a une consé­quence addi­tion­nelle : un mou­ve­ment réver­sible (i.e. iden­tique si le temps avance ou remonte) ne peut conduire à aucun dépla­ce­ment. Aucune modu­la­tion de rythme ne peut y remé­dier : cette pro­prié­té est sur­nom­mée « théo­rème du pétoncle » et est illus­trée ci-des­sous. Ni le bat­te­ment des nageoires, ni celui des ailes, ni le mou­ve­ment d’une coquille ou l’expulsion de l’eau du corps d’une méduse ne per­met de quit­ter le point de départ. 

Stratégies de nage microscopique

Une stra­té­gie de nage à l’échelle macro­sco­pique sera inap­pli­cable à l’échelle micro­mé­trique. Mais alors, com­ment se dépla­cer ? L’image ci-après donne quelques exemples de nage micro­sco­pique, dont le point com­mun est de bri­ser la symé­trie entre le mou­ve­ment exé­cu­té à l’endroit, vu en marche avant, et à l’envers, en marche arrière. Cer­tains planc­tons uti­lisent des fla­gelles qu’ils déforment en mou­ve­ments non réver­sibles, comme la brasse de l’algue verte Chla­my­do­mo­nas rein­hard­tii. Les sper­ma­to­zoïdes, eux, exploitent l’asymétrie d’une onde qui se pro­page de leur queue vers leur tête. Les bac­té­ries, enfin, pos­sèdent un ou plu­sieurs appen­dages rigides, en forme d’hélice, dont la rota­tion dans le sens contraire des aiguilles d’une montre per­met un mou­ve­ment net. L’efficacité de la nage bac­té­rienne est remar­quable : E. coli, quand elle nage, se déplace à plus de 20 µm/s, soit envi­ron quatre fois sa taille à chaque seconde, plus vite rela­ti­ve­ment qu’un nageur olym­pique ou même un dau­phin. 

L’étude des nageurs micro­sco­piques, en par­ti­cu­lier celle des bac­té­ries, a pris son essor dans les années 2000 grâce à l’avènement de tech­niques de micro­sco­pie qui ont per­mis d’observer pour la pre­mière fois les fla­gelles de bac­té­ries. Si leur nage en milieu homo­gène est depuis lors bien carac­té­ri­sée, de nom­breuses ques­tions per­sistent quand l’environnement est plus com­plexe, par exemple en pré­sence d’autres nageurs ou de parois. Or la plu­part des micro-orga­nismes évo­luent dans de tels milieux, comme l’humus ter­restre ou le corps humain pour les appli­ca­tions médi­cales. L’objet de ma thèse est jus­te­ment de pro­po­ser des modèles valides pour les micro­na­geurs confi­nés, en par­ti­cu­lier pour les sus­pen­sions, qui dési­gnent un grand nombre de nageurs dis­per­sés dans un même liquide. La suite de cet article pré­sente une par­tie de ce tra­vail, qui s’est concen­tré sur des sus­pen­sions de bac­té­ries dites magné­to­tac­tiques. 

Se diriger grâce aux champs magnétiques

Ces bac­té­ries ont une pro­prié­té sin­gu­lière : elles s’orientent en sui­vant les champs magné­tiques de leur envi­ron­ne­ment. En effet, elles pos­sèdent dans leur corps des nano-aimants, appe­lés magné­to­somes. Un champ exté­rieur crée un moment qui aligne ces aimants et donc le corps de la bac­té­rie, avec lui. La force exer­cée étant négli­geable, la vitesse de la bac­té­rie est contrô­lée par sa nage, mais elle est orien­tée par le champ exté­rieur. Une pos­sible expli­ca­tion à ce com­por­te­ment est l’utilité pour une bac­té­rie de se gui­der en uti­li­sant le champ magné­tique ter­restre, puisque la gra­vi­té est négli­geable et que les bac­té­ries ne peuvent dis­tin­guer le haut du bas ou de toute autre direc­tion dans leur envi­ron­ne­ment. 

Le magné­to­tac­tisme est pro­met­teur pour de nom­breuses appli­ca­tions puisqu’il per­met de gui­der un nageur avec un champ inof­fen­sif pour un être humain, soit en uti­li­sant direc­te­ment les bac­té­ries, soit en confé­rant la même pro­prié­té à un nageur arti­fi­ciel. Il modi­fie cepen­dant de manière signi­fi­ca­tive le com­por­te­ment des nageurs, tant pour un nageur iso­lé que pour une sus­pen­sion, ce qui requiert un tra­vail spé­ci­fique pour modé­li­ser et pré­dire leur com­por­te­ment. Par exemple, puisqu’ils sont gui­dés par le champ magné­tique plu­tôt que par les pro­prié­tés locales de leur envi­ron­ne­ment, ils ont ten­dance à s’accumuler contre des obs­tacles et des parois. 

Comment des bactéries magnétotactiques interagissent-elles avec leur environnement ? 

Notre tra­vail allie des expé­riences et un modèle pour ana­ly­ser le com­por­te­ment d’une sus­pen­sion de bac­té­ries magné­to­tac­tiques. De nom­breuses bac­té­ries sont intro­duites dans un capil­laire en verre à sec­tion car­rée, puis nous géné­rons un champ magné­tique per­pen­di­cu­laire à l’axe du tube. Ce dis­po­si­tif nous per­met d’observer l’accumulation de bac­té­ries magné­to­tac­tiques contre l’une des parois et de mesu­rer la cir­cu­la­tion du fluide dans le capil­laire. Plu­tôt qu’en une couche uni­forme de bac­té­ries qui nage­raient per­pen­di­cu­lai­re­ment au mur, nous obser­vons rapi­de­ment la for­ma­tion de « plumes » per­pen­di­cu­laires à la paroi. Ces plumes créent des recir­cu­la­tions sem­blables à de larges cel­lules de convec­tion, qui gran­dissent jusqu’à atteindre la taille du capil­laire. 

“Le magnétotactisme est prometteur pour de nombreuses applications.”

Ce phé­no­mène d’accumulation locale de nageurs peut être décrit par un modèle hydro­dy­na­mique simple. Lorsqu’elle nage contre une paroi, une bac­té­rie ne peut pas bou­ger et se contente alors d’expulser du fluide der­rière elle. Tout se conserve, en par­ti­cu­lier la masse du fluide envi­ron­nant : cette expul­sion vers l’arrière est com­pen­sée par l’arrivée de liquide sur les côtés, comme sur le sché­ma ci-contre. Lorsque plu­sieurs bac­té­ries poussent ain­si contre le mur, elles attirent donc le fluide autour d’elle et, avec lui, leurs voi­sines. De petits groupes se forment et se regroupent à leur tour. Lorsqu’ils atteignent une taille cri­tique, le fluide qu’ils expulsent vers l’arrière entraîne des bac­té­ries, d’où la for­ma­tion de plumes allon­gées per­pen­di­cu­laires au mur. 

La cir­cu­la­tion de fluide dépla­cé par la nage des bac­té­ries crée en retour les struc­tures que nous obser­vons dans le fluide. Cette attrac­tion entre bac­té­ries voi­sines et l’organisation de la sus­pen­sion qui en découle ne peuvent avoir lieu qu’en pré­sence du champ magné­tique. Si le champ est éteint, ou que les bac­té­ries ne s’alignent pas, la solu­tion reste uni­forme et désor­don­née. Notre tra­vail a ain­si per­mis de mon­trer que l’existence d’un méca­nisme d’orientation externe aux nageurs, magné­tique ou non, trans­forme radi­ca­le­ment l’interaction des bac­té­ries avec les parois de leur envi­ron­ne­ment. 

À l’échelle microscopique, les petits détails comptent

D’autres expé­riences obser­vaient les bac­té­ries dans une goutte sphé­rique plu­tôt que contre une paroi. Bien que les deux sys­tèmes soient très proches, leurs com­por­te­ments sont très dif­fé­rents : les bac­té­ries créent un vor­tex d’axe ver­ti­cal et la goutte se met à tour­ner dans le sens des aiguilles d’une montre. C’est cette der­nière pro­prié­té, une rota­tion avec une direc­tion défi­nie, qui nous a le plus intri­gués : pour­quoi tour­ner dans ce sens et non par­fois dans le sens horaire et par­fois dans l’autre, comme le pré­di­sait le modèle que nous avions déve­lop­pé ? Nous avons alors mon­tré que la cour­bure des parois de la goutte per­met­tait d’observer un autre phé­no­mène, jusqu’alors négli­gé : la chi­ra­li­té du fla­gelle de la bac­té­rie. 

La chi­ra­li­té, du grec kheir – main, est la pro­prié­té d’un objet qui n’est pas super­po­sable à sa réflexion dans le miroir : une main ou, ici, une hélice. Cette chi­ra­li­té est trans­mise, de par la rota­tion de l’hélice, au fluide autour d’une bac­té­rie ou d’un groupe de bac­té­ries, et influe sur leur inter­ac­tion avec une paroi courbe ou incli­née. La rota­tion de tous les fla­gelles dans le même sens, cou­plée à la géo­mé­trie de l’environnement et à la gra­vi­té, est fina­le­ment trans­mise à la goutte entière et la fait tour­ner dans le sens horaire. Cette pro­prié­té micro­sco­pique deve­nue domi­nante à l’échelle de la goutte doit donc être prise en compte dans nos modèles de nage dans des géo­mé­tries com­plexes. À cette échelle, même les plus petits détails comptent ! 

En somme, notre tra­vail a per­mis de mieux com­prendre le rôle d’une orien­ta­tion externe dans le com­por­te­ment de groupes de micro­na­geurs, avec des appli­ca­tions pos­sibles en bio­lo­gie et en ingé­nie­rie médi­cale. Plus lar­ge­ment, il s’agit d’un exemple des pro­blèmes inter­dis­ci­pli­naires très riches qui se posent en bio­lo­gie et peuvent être abor­dés avec les outils de la phy­sique et de la méca­nique clas­sique. Réci­pro­que­ment, le monde vivant génère une pro­fu­sion de nou­velles ques­tions en méca­nique des fluides, avec un cadre très dif­fé­rent des ques­tions clas­siques d’ingénierie, comme ici les fluides à très petites échelles. C’est sur ces ques­tions que portent l’ensemble de ma thèse et ma recherche actuelle. 

Ressources

• E.M. Pur­cell, Life at low Rey­nolds num­ber, Ame­ri­can Jour­nal of Phy­sics 45,3 (1977). https://doi.org/10.1119/1.10903
• B. Vicen­ti, G. Ramos, M.L. Cor­de­ro, C. Douarche, R. Soto et É. Clé­ment, Magne­to­tac­tic bac­te­ria in a dro­plet self-assemble into a rota­ry motor, Nature com­mu­ni­ca­tions 10, article n° 5082 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019–13031‑6
• A. Thé­ry, L. Le Nagard, J.-C. Ono-dit-Biot, C. Fra­din, K. Dal­no­ki-Veress, E. Lau­ga. Self-orga­ni­sa­tion and convec­tion of confi­ned magne­to­tac­tic bac­te­ria. Scien­ti­fic Reports 10, article n° 13578 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020–70270‑0

Informations sur la thèse 

Le tra­vail pré­sen­té ici a été réa­li­sé dans le cadre d’une thèse en mathé­ma­tiques appli­quées à l’Université de Cam­bridge inti­tu­lée Confi­ne­ment-media­ted accu­mu­la­tion and col­lec­tive dyna­mics of micros­wim­mers (Accu­mu­la­tion et orga­ni­sa­tion col­lec­tive de micro­na­geurs confi­nés). La thèse a été sou­te­nue en mai 2022, le jury de thèse était com­po­sé de Ray­mond E. Gold­stein (Uni­ver­si­té de Cam­bridge) et Cécile Cot­tin-Bizonne (Ins­ti­tut Lumière Matière, Lyon).

https://doi.org/10.17863/CAM.85810

Laboratoire d’accueil

Cette thèse a été réa­li­sée dans le groupe d’Éric Lau­ga au DAMTP (Dépar­te­ment de Mathé­ma­tiques Appli­quées et Phy­sique Théo­rique) de l’Université de Cam­bridge au Royaume-Uni. Elle a été finan­cée par une ERC de l’Union Euro­péenne attri­buée à Éric Lau­ga dans le cadre du pro­gramme Hori­zon 2020. L’activité de recherche du groupe est cen­trée sur le déve­lop­pe­ment de modèles quan­ti­ta­tifs pour les nou­velles ques­tions en méca­nique des fluides bio­lo­giques, grâce à une com­bi­nai­son de modèles ana­ly­tiques, d’a­na­lyses asymp­to­tiques et de simu­la­tions numé­riques. Les pro­blèmes étu­diés incluent la loco­mo­tion dans des fluides vis­queux, ain­si que la modé­li­sa­tion des fluides bio­lo­giques à l’échelle cel­lu­laire, et de mul­tiples pro­blèmes d’hydrodynamique phy­sique à petite échelle.

https://www.damtp.cam.ac.uk/user/lauga/index.html

Les expé­riences décrites ci-des­sus ont été réa­li­sées dans le labo­ra­toire de Kari Dal­no­ki-Veress, au Dépar­te­ment de Phy­sique et Astro­no­mie de l’Université McMas­ter, au Cana­da. Elles ont été réa­li­sées par AT, Lucas Le Nagard, Jean-Chris­tophe Ono-dit-Biot, sous la super­vi­sion de Cécile Fra­din et Kari Dalnoki-Veress.

http://kdvlab.net/kdv

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