Évolution de la chimie organique depuis 1900

La chimie organique a con­nu un essor prodigieux depuis plus d’un siè­cle en rai­son des pro­grès de toute nature qui ont per­mis de mieux la com­pren­dre et d’en tir­er par­ti. Un rapi­de tour d’horizon de ces évo­lu­tions per­met de se faire une idée de l’ampleur des changements.

Il existe trois grands prob­lèmes en chimie : struc­tures, mécan­ismes et syn­thèse. La struc­ture d’un com­posé est l’enchaînement de ses atom­es con­sti­tu­tifs. Dans les années 1950, l’élucidation de la struc­ture d’un pro­duit con­tenant 15 atom­es de car­bone néces­si­tait qua­tre ou cinq ans de tra­vail et la destruc­tion de cen­taines de grammes de ce pro­duit. Actuelle­ment, grâce aux spec­tro­scopies (e.g. spec­trométrie de masse et réso­nance mag­né­tique nucléaire), une telle struc­ture peut être obtenue en un jour avec quelques mil­ligrammes, par­fois juste quelques fem­togrammes (1fg = 10^–15 g) du pro­duit inconnu.

Comprendre la transformation des réactifs 

Le mécan­isme d’une réac­tion décrit les change­ments trans­for­mant les réac­t­ifs en pro­duits. Seules les struc­tures des réac­t­ifs et pro­duits pou­vaient être déter­minées. Celles des inter­mé­di­aires ne pou­vaient l’être car leurs durées de vie sont très cour­tes. Suiv­ant une célèbre boutade, déter­min­er un mécan­isme, c’est retrou­ver l’intrigue d’une pièce de théâtre en voy­ant seule­ment la scène d’exposition et la scène finale. Pen­dant la pre­mière moitié du XX^e siè­cle, util­isant essen­tielle­ment la ciné­tique et l’idée que deux charges de signes opposés s’attirent, l’école anglaise (R. Robin­son, prix Nobel 1947, C. K. Ingold) a réus­si cet exploit. Ces mécan­ismes per­me­t­taient déjà des pré­dic­tions intéres­santes, bien qu’un peu sim­plistes : par exem­ple, la réac­tion peut se faire en plusieurs étapes, mais ces mécan­ismes ne four­nissent qu’une vitesse et ne ren­seignent que sur l’étape la plus lente.

REPÈRES

La chimie a con­nu un développe­ment explosif. Les Chem­i­cal Abstracts ont recen­sé en 1907, 1950 et 2000 respec­tive­ment 7994, 47 496 et 573 469 arti­cles. Il en a résulté des avancées phénomé­nales. Le présent arti­cle est lim­ité à la chimie organique.

Relever le défi des vitesses de réaction

Pour faire une ciné­tique, il faut mélanger les réac­t­ifs, ce qui demande au min­i­mum 10^–3 sec­onde. Pour dépass­er cette lim­ite, R. Nor­rish et G. Porter (prix Nobel 1967) envoient en 10^–6 s un pre­mier éclair d’une grande énergie dans le milieu réac­tion­nel, pro­duisant des molécules excitées et des rad­i­caux. Peu après, un éclair de plus faible énergie per­met d’analyser le sys­tème par spec­tro­scopie. Cette pho­tol­yse-éclair est très utile pour la détec­tion et l’identification des espèces fugaces ain­si for­mées. La méthode dévelop­pée par M. Eigen (prix Nobel 1967) est basée sur le fait que, dans une réac­tion réversible, un équili­bre s’établit dans lequel les réac­tions directe et inverse ont des vitesses exacte­ment égales. En per­tur­bant le sys­tème (chocs acous­tique ou élec­trique, vari­a­tions bru­tales de pres­sion, de tem­péra­ture, de den­sité, etc.) l’une des réac­tions va réa­gir plus vite, aboutis­sant à un nou­v­el équili­bre. Le sys­tème étant déjà en fonc­tion­nement, il n’est pas néces­saire de mélanger les réac­t­ifs ! L’analyse de la relax­ation con­duisant au nou­v­el équili­bre per­met d’accéder à la con­stante de vitesse de réac­tion. Cette méthode s’applique à toutes les réac­tions réversibles, organiques, inor­ganiques ou biologiques. La ciné­tique des réac­tions se pas­sant en 10^–9 — 10^–10 s peut ain­si être étudiée.

Réactions sans mécanisme

L’idée que deux charges de signes opposés s’attirent ne s’applique pas tou­jours. Ain­si, le butadiène n’a pas de charge élec­trique. Ces molécules n’ont donc aucune rai­son de s’attirer et de se com­bin­er. Pour­tant quand on chauffe le butadiène, il donne facile­ment un com­posé à six chaînons :

Si on l’irradie, on obtient un com­posé à qua­tre chaînons.

Inca­pables d’expliquer ces résul­tats, les chimistes ont appelé ces réac­tions des « réac­tions sans mécan­isme » ! Elles sont cepen­dant impor­tantes car les pro­duits s’obtiennent avec de bons ren­de­ments et une stéréochimie bien déter­minée. En 1965, R. B. Wood­ward (prix Nobel 1965 pour ses syn­thès­es) et R. Hoff­mann (prix Nobel 1981) ont mon­tré que ces réac­tions s’expliquent par la con­ser­va­tion de la symétrie des orbitales et en ont déduit des règles de sélec­tion (règles de Wood­ward-Hoff­mann). La méthode des orbitales fron­tières de K. Fukui (prix Nobel 1981) per­met de retrou­ver ces règles et d’expliquer aus­si d’autres résul­tats, inex­plic­a­bles par les théories clas­siques, comme le fait qu’un éno­late réag­it sou­vent sur l’atome de car­bone alors que l’atome d’oxygène porte une charge néga­tive plus forte.

Calculs quantiques  

Les travaux de Wood­ward, Hoff­mann et Fukui prou­vent que la chimie est une sci­ence quan­tique. Les cal­culs quan­tiques ont donc con­nu un développe­ment con­sid­érable depuis 1970, créant un domaine nou­veau, la « chimie com­pu­ta­tion­nelle ». Les travaux com­bi­nant étude expéri­men­tale et cal­culs sont chaque jour plus nombreux.

Ces cal­culs sont par­ti­c­ulière­ment utiles pour les espèces fugaces. En fait, un des tout pre­miers suc­cès de la chimie quan­tique était de mon­tr­er que le car­bène CH₂ – un car­bone diva­lent – est coudé alors que les expéri­men­ta­teurs, G. Herzberg (prix Nobel 1971) en tête, pen­saient qu’il était linéaire.

Pour étudi­er un mécan­isme par le cal­cul, le point de départ est une sur­face de poten­tiel don­nant l’énergie du sys­tème en fonc­tion des posi­tions des atom­es. Sur cette sur­face, les réac­t­ifs et pro­duits sont des creux dans les val­lées et l’état de tran­si­tion un col. La dif­férence d’énergie entre le col et les réac­t­ifs est l’énergie d’activation. Mais les cal­culs four­nissent aus­si les struc­tures des états de tran­si­tion, inac­ces­si­bles à l’expérience, leur durée de vie étant de l’ordre de la picosec­onde (1ps = 10^–12 s).

Calculs de dynamique

On peut égale­ment obtenir une descrip­tion micro­scopique des mécan­ismes (appelée dynamique chim­ique) en con­sid­érant le sys­tème comme un point se déplaçant sur la sur­face de poten­tiel. Suiv­ant les con­di­tions ini­tiales (répar­ti­tion de l’énergie entre les com­posantes, direc­tion des vitesses de départ…), le tra­jet du point est alors cal­culé. Il faut cal­culer de nom­breux tra­jets et les cal­culs de dynamique sont encore rel­a­tive­ment rares. Ils appor­tent cepen­dant des infor­ma­tions très intéressantes.

Le temps de cal­cul crois­sant en gros comme la 4^e puis­sance du nom­bre d’atomes, les chimistes ne cal­cu­lent que des mod­èles, par exem­ple juste deux molécules de réac­t­ifs, sans solvant. Mais la présence de solvant peut chang­er la réaction.

D’où un grand prob­lème, l’introduction du solvant aug­men­tant sen­si­ble­ment la taille du sys­tème. M. Karplus, M. Levitt et A. Warshel ont reçu le Nobel 2013 pour avoir inven­té la méthode QM/MM (Quan­tum Mechanics/Molecular Mechan­ics) pour cal­culer de gros sys­tèmes sans con­som­mer trop de temps d’ordinateur. Elle est basée sur deux remar­ques : 1) la physique clas­sique est une excel­lente pre­mière approx­i­ma­tion ; 2) dans les gros sys­tèmes (enzyme + sub­strat, pro­téine + médica­ment…) le nom­bre d’atomes inter­venant effec­tive­ment dans la réac­tion est petit. Ces auteurs cal­cu­lent donc la por­tion « active » par la mécanique quan­tique et tout le reste par la mécanique newtonienne.

“Une réaction chimique
dure généralement quelques centaines
à quelques milliers
de femto-secondes”

Jets moléculaires croisés et femtochimie 

La sec­onde moitié du XX^e siè­cle voit appa­raître égale­ment des études expéri­men­tales de dynamique chim­ique. Deux prin­ci­pales méth­odes sont util­isées, les jets molécu­laires croisés (D. R. Her­schbach, Y. T. Lee et J. C. Polanyi, prix Nobel 1986) et la fem­tochimie (A. Zewail, prix Nobel 1999).

Dans la pre­mière méthode, qui date des années 1960–1970, les réac­t­ifs sont envoyés sous forme de jets molécu­laires très dilués. Ces jets se croisent dans le vide, la dilu­tion étant telle que les col­li­sions des réac­t­ifs se pro­duisent une fois et une seule. La direc­tion et la vitesse de chaque pro­duit sont alors mesurées. Les car­ac­téris­tiques acces­si­bles com­pren­nent : la répar­ti­tion de l’énergie entre les trans­la­tions, vibra­tions et rota­tions ; les moments angu­laires et leurs ori­en­ta­tions dans l’espace ; les vari­a­tions de ren­de­ment avec l’énergie d’impact ; les col­li­sions réac­tives et non réactives…

Des impulsions lasers de quelques femtosecondes

Les trans­for­ma­tions entre réac­t­ifs et pro­duits ne pou­vaient être étudiées qu’à la fin des années 1980, quand des impul­sions lasers de quelques fem­tosec­on­des (1fs = 10^–15 s) dev­in­rent disponibles. En effet, pour suiv­re les déplace­ments atom­iques au cours d’une réac­tion, il faut être capa­ble de détecter des vari­a­tions de longueurs de l’ordre de 0,1Å, ce qui demande ~10 fem­tosec­on­des. Pour suiv­re les rup­tures et for­ma­tions de liaisons (longueur = 1Å à 2Å en moyenne), il faut donc pou­voir pren­dre une « pho­to » du sys­tème toutes les 10 fs.

La fem­tochimie con­siste à envoy­er sur le sys­tème réac­tion­nel une impul­sion laser de quelques fem­tosec­on­des pour l’activer, puis une deux­ième impul­sion laser plus faible pour l’analyser. Comme une réac­tion chim­ique dure générale­ment quelques cen­taines à quelques mil­liers de fem­tosec­on­des, cette tech­nique per­met de suiv­re les déplace­ments des atom­es, don­nant pour la pre­mière fois les struc­tures expéri­men­tales des états de tran­si­tion ! La fem­tochimie per­met d’étudier divers prob­lèmes, par exem­ple celui de la suc­ces­sion (ou la simul­tanéité) des rup­tures de liaisons. Ain­si, bien que CF₂I‑CF₂I soit symétrique, les rup­tures des deux liaisons C‑I ne sont pas syn­chrones, la pre­mière liai­son C‑I se coupe au bout de 0,5 picosec­onde et la sec­onde au bout de 50 picosecondes.

La fem­tochimie a été appliquée à de plus gros sys­tèmes par exem­ple les « réac­tions sans mécan­isme », les mou­ve­ments des molécules d’eau autour d’une protéine…

Assembler des molécules

Syn­thé­tis­er une molécule, c’est assem­bler ses atom­es suiv­ant un arrange­ment pré­cis. Mais le chimiste ne dis­pose pas d’atomes libres, seule­ment des molécules : il y a donc des atom­es sur­numéraires qu’il fau­dra élim­in­er à un moment ou un autre. De plus, quand il fait une réac­tion entre deux réac­t­ifs A et B, il ne peut que met­tre ensem­ble des myr­i­ades de molécules de chaque espèce. Ces molécules s’agitent et entrent en col­li­sion au hasard : A peut atta­quer B par le haut ou par le bas, par la gauche ou par la droite, en avant ou en arrière et chaque attaque pou­vant don­ner nais­sance à un pro­duit dif­férent. Et pour­tant, en met­tant à prof­it la sélec­tiv­ité des réac­tions con­certées, l’analyse con­for­ma­tion­nelle et quelques idées sim­ples (e. g. si la molécule est « courbe », une réac­tion inter­molécu­laire est plus facile du côté con­vexe et une réac­tion intramolécu­laire est plus facile du côté con­cave), les chimistes ont pu pré­par­er des molécules extrême­ment complexes.

Des progrès fantastiques

La syn­thèse a con­nu de fan­tas­tiques pro­grès depuis 1950. Nous allons les analyser sous trois caté­gories : réac­t­ifs, méth­odes et thèmes directeurs. D’une façon générale, les nou­veaux réac­t­ifs sont plus doux, ten­dent à réa­gir avec une fonc­tion sans touch­er aux autres fonc­tions présentes, pour éviter les étapes de protection-déprotection.

Avant 1950, les organi­ciens util­i­saient une ving­taine d’éléments. Main­tenant, la plu­part des élé­ments sont employés pour créer des réac­t­ifs. Par­mi les élé­ments des groupes prin­ci­paux, men­tion­nons le bore et le soufre qui ont valu à H. C. Brown et G. Wit­tig le prix Nobel 1979. La réac­tion d’hydroboration per­met de trans­former un alcène en pra­tique­ment n’importe quelle autre fonc­tion. La chimie du soufre est très riche, le soufre ayant 9 degrés d’oxydation et les sul­foxy­des sont chiraux.

Un domaine en plein développe­ment est la chimie organomé­tallique qui étudie des com­plex­es d’un métal de tran­si­tion entouré de sub­sti­tu­ants appelés lig­ands. Les métaux de tran­si­tion utilisent les 9 orbitales s, p et d pour faire des liaisons, ce qui per­met de les faire dans pra­tique­ment toutes les direc­tions. D’où des struc­tures très var­iées pour les com­plex­es. Cette chimie est lux­u­ri­ante car les métaux de tran­si­tion peu­vent recevoir et don­ner des élec­trons aux lig­ands. De plus le nom­bre d’électrons du com­plexe peut être mod­i­fié en changeant de métal ou son degré d’oxydation. Comme les lig­ands entourant le métal sont proches dans l’espace, ils peu­vent se cou­pler. C’est une méthode effi­cace pour créer des liaisons C‑C (impor­tant pour la con­struc­tion des squelettes organiques).

Photochimie, chimie enzymatique, électrochimie…

Des méth­odes spé­ciales per­me­t­tent de syn­thé­tis­er des molécules par­ti­c­ulières. Ain­si, la pho­tochimie per­met de pré­par­er des molécules ten­dues et la chimie enzy­ma­tique des syn­thès­es asymétriques. La liai­son CO se coupe dif­fi­cile­ment en deux rad­i­caux. C’est pourquoi la chimie rad­i­calaire est utile en chimie des sucres (qui con­ti­en­nent beau­coup de liaisons CO). Elle est aus­si avan­tageuse pour fonc­tion­nalis­er les liaisons CH non activées, un domaine en plein développe­ment. L’électrochimie per­met des oxy­doré­duc­tions dif­fi­ciles, comme le cou­plage de deux sites rich­es en élec­trons ou de deux car­bones en hybri­da­tion sp³. La chimie sur sup­port solide (R. B. Mer­ri­field, prix Nobel 1984) est avan­tageuse pour la pré­pa­ra­tion des pro­téines et peptides.

Thèmes directeurs

Nous analy­serons un seul thème et men­tion­nerons briève­ment trois autres. Le thème analysé est celui des molécules « impos­si­bles ». En effet, les « lois » chim­iques (valence, angles de liaisons, sol­u­bil­ité…) sont approx­i­ma­tives. Pour cern­er leurs lim­ites, les expéri­men­ta­teurs ont syn­thétisé des molécules con­traires à ces lois. Voici quelques exem­ples pris dans des domaines très différents.

Nor­male­ment, le car­bone est tétrava­lent et les liaisons font entre elles des angles de 109° 28’. Les chimistes ont donc pré­paré des com­posés avec des angles de 90° (cubane), de 60° (tétra-ter-butylté­traé­drane) et un car­bone presque plan avec 4 angles de ~130° [4.4.4.5]fenestrane. Ces molécules ten­dues sont très énergé­tiques et l’octanitrocubane est l’un des explosifs les plus puis­sants connus.

Mélanger l’eau et l’huile

L’eau et l’huile ne se mélan­gent pas. Peut-on fab­ri­quer des sub­stances sol­ubles et dans l’eau et dans l’huile ? Oui, ce sont les déter­gents for­més d’une chaîne hydrophile et d’une tête lipophile. Et des com­posés insol­ubles dans l’eau et dans l’huile ? Oui, ce sont les hydro­car­bu­res per­flu­o­rés dans lesquels tous les hydrogènes sont rem­placés par des fluors. Ils sont util­isés dans les revête­ments : pein­tures anti­graf­fi­tis, poêles non attachantes, traite­ments anti­salis­sants… Les per­flu­o­rés sont des « Schtroumpfs grognons » qui ne s’aiment pas eux-mêmes. Ils se repoussent, lais­sant des espaces où peu­vent s’insérer des molécules d’oxygène. C’est pourquoi ils peu­vent servir de sub­sti­tut du sang. L’écartement des molécules rend les per­flu­o­rés légers. Prenons une molécule de 8 atom­es de car­bone et bran­chons-lui une tête hydrophile : on obtient un agent extinc­teur. Dans des essais en mer par vent de force 7, un feu d’hydrocarbure est maîtrisé en moins de 2 min­utes par des solu­tions aque­uses à 0,1 % de ce pro­duit. L’agent per­flu­o­ré flotte sur l’hydrocarbure, entraî­nant avec lui des molécules d’eau liées à sa tête hydrophile. Cette « eau légère » forme une couche super­fi­cielle isolant l’hydrocarbure de l’air. Plus d’oxygène, plus de feu !

Peut-on enfin pren­dre une entité hydrophile (lipophile) et la faire appa­raître comme lipophile (hydrophile) ? Oui, il suf­fit de lui faire revêtir puis enlever une « tenue de cam­ou­flage » comme un éther-couronne. Dans un milieu aque­ux, le cation envelop­pé par les oxygènes de l’éther-couronne est lipophile grâce aux groupes CH₂.

“La chimie fournit
des matériaux à toutes
les autres sciences”

Des innovations prometteuses 

Pour ter­min­er, men­tion­nons trois autres grands prob­lèmes de la chimie.

Le prix Nobel 1987 fut attribué à D. J. Cram, J. M. Lehn et C. J. Ped­er­sen pour la chimie supramolécu­laire qui étudie les molécules liées par des inter­ac­tions non cova­lentes. Des prob­lèmes de chimie supramolécu­laire comme la recon­nais­sance molécu­laire, l’autoassemblage… pour­ront nous aider à com­pren­dre l’apparition de la vie.

Le prix Nobel 2016 fut attribué à J. P. Sauvage, J. F. Stod­dart et B. L. Feringa pour les machines molécu­laires. Prenons un homme dont la barbe pousse d’1 mm par jour. Chaque sec­onde, sa barbe aura poussé de plus d’une cen­taine d’angströms, ce qui cor­re­spond à la taille de ces machines. De telles machines ont de grandes pos­si­bil­ités, notam­ment en médecine.

La chimie four­nit des matéri­aux à toutes les autres sci­ences. On sait main­tenant fab­ri­quer des polymères plus légers et plus résis­tants que l’acier, des polymères antimi­cro­bi­ens, des con­duc­teurs non métalliques (A. J. Heeger, A. G. Mac­Di­armid, H. Shi­rakawa, prix Nobel 2000), des céramiques peu frag­iles, des ver­res métalliques, des métaux à mémoire de forme, des gels si légers qui ne courbent même pas une étamine…

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