Mécanique pulmonaire personnalisée : modélisation, estimation et application à la fibrose pulmonaire

Au cours de sa thèse effec­tuée dans l’équipe MΞDISIM, jointe entre l’Inria et le Lab­o­ra­toire de mécanique des solides de l’École poly­tech­nique et soutenue en décem­bre 2020, Cécile Pat­te (D20) a dévelop­pé un jumeau numérique du poumon, per­son­nal­isé à chaque indi­vidu, en vue de diag­nos­ti­quer et traiter la fibrose pul­monaire idiopathique. Ses travaux de recherche en bio­mé­canique lui ont valu le prix Jeunes Tal­ents France 2020 de la fon­da­tion L’Oréal et de l’Unesco.

La médecine in sil­i­co, aus­si appelée médecine numérique, est l’utilisation d’outils numériques en médecine pour aider le diag­nos­tic et le pronos­tic de mal­adies, les procé­dures chirur­gi­cales, les traite­ments ou encore les essais clin­iques. Déjà large­ment util­isées dans les domaines de l’aéronautique et de l’automobile, les approches numériques ouvrent de nou­velles per­spec­tives dans le domaine des soins de san­té, ce qui fait de la médecine in sil­i­co un domaine émer­gent et promet­teur. L’évolution rapi­de de la dis­ci­pline est motivée par des ques­tions de société comme le désir de meilleurs soins et est per­mise par le développe­ment de nou­veaux mod­èles math­é­ma­tiques, com­biné à une aug­men­ta­tion de la capac­ité de cal­cul. Ces derniers aspects tech­niques ont con­nu un fort essor au cours des dernières décen­nies et sont main­tenant en mesure de répon­dre aux besoins de la médecine in sil­i­co.

Les jumeaux numériques

Bien que les approches sta­tis­tiques soient large­ment util­isées, le tra­vail présen­té ici se con­cen­tre sur une autre sorte d’outils numériques, les mod­èles physiques. Il s’agit d’équations math­é­ma­tiques qui décrivent des phénomènes physiques, tels que les fonc­tions biologiques d’organes ou même du corps entier. Le mod­èle numérique d’un organe repro­duit son fonc­tion­nement réel dans un envi­ron­nement virtuel et devient dès lors le jumeau numérique de l’organe réel. Il peut être mis à jour en temps réel avec des don­nées provenant de l’organe réel afin de rester une copie con­forme dans le temps. Un tel jumeau numérique est très utile car il per­met de réalis­er des tests, d’étudier des hypothès­es, d’évaluer l’impact de la mod­i­fi­ca­tion de paramètres, etc., sans touch­er à l’organe réel. Ces mod­èles, quand ils sont spé­ci­fiques à un patient, appor­tent des infor­ma­tions sur l’état du patient qu’il n’aurait pas été pos­si­ble de mesur­er et peu­vent prédire l’évolution de son com­porte­ment futur. Ils sont donc une aide pré­cieuse pour les déci­sions clin­iques et offrent de nou­velles pos­si­bil­ités à la médecine.

« Le jumeau numérique d’un organe reproduit son comportement réel dans un environnement virtuel. »

L’exemple de l’application au domaine cardiaque

La médecine in sil­i­co peut être appliquée à une grande var­iété de domaines et le sys­tème car­diaque est sans doute celui dans lequel les mod­èles sont les plus avancés. Par exem­ple, le mod­èle car­diaque dévelop­pé dans l’équipe MΞDISIM (Math­e­mat­i­cal and Mechan­i­cal Mod­el­ing with Data Inter­ac­tion in Sim­u­la­tions for Med­i­cine) cal­cule, à par­tir de don­nées mesurées chez un patient, des quan­tités d’intérêt impos­si­bles à mesur­er, comme la con­trac­til­ité du myocarde, ce qui per­met d’évaluer la présence et la local­i­sa­tion de patholo­gies car­diaques. Il peut aus­si aider les chirurgiens, dans le cadre d’une thérapie de resyn­chro­ni­sa­tion car­diaque, à localis­er la meilleure posi­tion pour la stim­u­la­tion et prédire sa réus­site ou son échec, et ain­si éviter une inter­ven­tion risquée à un patient à forte prob­a­bil­ité d’échec. Enfin, il rend pos­si­ble la sur­veil­lance car­dio­vas­cu­laire de patients en soins inten­sifs en appor­tant de nou­veaux indi­ca­teurs sur l’état phys­i­ologique des patients, utiles pour guider les choix thérapeu­tiques. Ce sont ces exem­ples incroy­ables qui m’ont don­né l’envie de rejoin­dre l’équipe MΞDISIM pour y réalis­er une thèse. Pour ma part, j’ai tra­vail­lé à dévelop­per un mod­èle numérique, non pas du cœur, mais du poumon.

L’application de la fibrose pulmonaire en ligne de mire pour ma thèse

La mod­éli­sa­tion des poumons peut en effet répon­dre à des enjeux clin­iques de mal­adies pul­monaires, qui comptent par­mi les caus­es prin­ci­pales de mor­tal­ité dans le monde. Par­mi elles, les mal­adies inter­sti­tielles pul­monaires entraî­nent une dégra­da­tion du tis­su pul­monaire et notam­ment de sa struc­ture alvéo­laire, por­teuse de la fonc­tion vitale de l’organe. La forme la plus fréquente est la fibrose pul­monaire idiopathique (FPI), mal­adie chronique pro­gres­sive au pronos­tic très sévère, qui se car­ac­térise par une accu­mu­la­tion de tis­sus fibreux et qui entraîne l’épaississement, la rigid­i­fi­ca­tion et la destruc­tion des parois alvéo­laires. Ces car­ac­téris­tiques impliquent une baisse de l’efficacité des échanges gazeux et une perte d’élasticité de l’organe. Les patients souf­frent alors de dif­fi­cultés res­pi­ra­toires s’aggravant avec le temps.

Une maladie encore mal comprise

Cette mal­adie reste actuelle­ment mal com­prise, mal diag­nos­tiquée et mal traitée. En effet, même si pos­i­tive­ment cor­rélée à des fac­teurs tels que l’hérédité ou le tabag­isme, la cause directe de la mal­adie est large­ment incon­nue (d’où le qual­i­fi­catif « idiopathique »). De même, la voie de pro­gres­sion reste mal com­prise, même si le rôle régu­la­teur de la mécanique sem­ble prépondérant. Une hypothèse a été émise d’un cer­cle vicieux mécanique ayant lieu chez les patients, au cours duquel la fibrose entraîn­erait de plus grandes con­traintes mécaniques dans le tis­su pul­monaire, qui induiraient à leur tour plus de fibrose. Enfin, la mal­adie reste dif­fi­cile à diag­nos­ti­quer, et mal soignée puisque les médica­ments exis­tants ne font que ralen­tir la pro­gres­sion mais ne la guéris­sent pas. Les prob­lé­ma­tiques clin­iques autour de cette mal­adie sont donc nom­breuses et l’idée de ma thèse est d’y répon­dre par le développe­ment d’un mod­èle numérique de poumon. Le but est de mieux com­pren­dre l’impact de la mal­adie sur la mécanique pul­monaire, ses mécan­ismes d’évolution, mais aus­si d’améliorer son diag­nos­tic et son pronos­tic chez les patients. J’ai eu la chance de pou­voir col­la­bor­er tout au long de ma thèse avec des médecins de l’hôpital APHP Avi­cenne, à Bobigny, qui sont con­fron­tés à cette maladie.

Mon tra­vail de thèse s’est organ­isé autour de deux axes : le développe­ment théorique d’un mod­èle de poumon générique ; puis la per­son­nal­i­sa­tion du mod­èle à chaque indi­vidu à par­tir de l’utilisation de ses don­nées cliniques.

Le poumon, un organe complexe à modéliser

Com­ment procède-t-on pour mod­élis­er le poumon, un organe pro­fondé­ment com­plexe ? Nous avons cha­cun deux poumons, d’environ 20 cm de hau­teur, situés dans notre cage tho­racique, qui se gon­flent et se dégon­flent quand nous respirons. En les exam­i­nant de plus près, on décou­vre qu’ils sont com­posés cha­cun de plusieurs lobes, eux-mêmes divisés en plusieurs lob­ules. Ces sous-divi­sions se pour­suiv­ent jusqu’aux plus petites unités pul­monaires que sont les alvéoles, de 300 µm de diamètre, dans lesquelles se réalise la fonc­tion prin­ci­pale des poumons : le pas­sage de l’oxygène dans notre sang pour ali­menter nos organes, d’une part, et le rejet du dioxyde de car­bone de notre sang vers l’atmosphère d’autre part. On peut donc étudi­er le poumon à dif­férentes échelles selon le phénomène étudié : la défor­ma­tion des poumons à l’échelle de l’organe (ou échelle macro­scopique) ou la dif­fu­sion gazeuse à l’échelle alvéo­laire (ou échelle micro­scopique). Une autre com­plex­ité de cet organe réside dans sa com­po­si­tion. Le poumon est à la fois com­posé de tis­su biologique, qui lui donne sa struc­ture, mais aus­si d’air, qui emplit les voies aéri­ennes et les alvéoles, et de sang, présent dans le sys­tème vas­cu­laire pul­monaire. Enfin, la var­iété des phénomènes physiques ayant lieu dans cet organe con­stitue une troisième com­plex­ité. Les poumons peu­vent être étudiés selon le point de vue de la cir­cu­la­tion de l’air dans les voies aéri­ennes, selon le point de vue des inter­ac­tions chim­iques et biologiques qui ont lieu entre les com­posants, ou encore selon le point de vue de la défor­ma­tion des tis­sus. Les poumons sont donc des organes mul­ti­échelles, mul­ti­phasiques et mul­ti­physiques. Un mod­èle de poumon peut dif­fi­cile­ment représen­ter l’ensemble de ces com­plex­ités et oblige à faire des choix, ceux-ci étant guidés par la final­ité visée pour le modèle.

« Les modèles de poumon sont personnalisés en s’appuyant sur les données d’imagerie médicale des patients obtenues en routine clinique. »

Le développement théorique d’un modèle numérique de poumon 

Dans le cadre de ma thèse, le mod­èle de poumon que j’ai dévelop­pé cherche à répon­dre aux prob­lé­ma­tiques de la FPI à l’échelle macro­scopique. Ain­si, la physique choisie pour décrire le poumon est la mécanique des solides. Le matéri­au con­sid­éré est un paramètre clé, car il dif­fère entre une per­son­ne saine et un patient atteint de FPI. En effet, la FPI impacte la com­pli­ance des poumons, c’est-à-dire leur élas­tic­ité ou leur capac­ité à se déformer. De plus, il a été choisi de pren­dre en compte l’aspect mul­ti­phasique, c’est-à-dire de con­sid­ér­er le poumon comme une éponge emplie d’air, afin de pou­voir traduire le change­ment de struc­ture lié à la mal­adie. Ce champ de la physique qui regroupe ces car­ac­téris­tiques est la poromé­canique. En plus de l’utilisation des équa­tions de la poromé­canique, dévelop­per un mod­èle de poumon qui repro­duit son com­porte­ment au cours de la res­pi­ra­tion néces­site de bien com­pren­dre la phys­i­olo­gie pul­monaire, afin de repro­duire les efforts que subit le poumon par son envi­ron­nement (la cage tho­racique et le diaphragme notam­ment), ain­si que de bien pren­dre en compte les pro­priétés des matéri­aux qui sont spé­ci­fiques au tis­su pul­monaire. En effet, une par­tic­u­lar­ité d’un mod­èle poromé­canique est de con­sid­ér­er la porosité du poumon.

Des données…

À ce stade, le mod­èle reste très général. Pour le ren­dre spé­ci­fique à un patient et ain­si créer la copie virtuelle de ses poumons, les don­nées du patient sont essen­tielles. Une fois recueil­lies, elles sont incor­porées dans le mod­èle. Pour ne pas alour­dir le par­cours clin­ique du patient, il est impor­tant de con­sid­ér­er des don­nées qui sont déjà obtenues en rou­tine clin­ique. Chez les patients souf­frant de FPI, l’examen prin­ci­pal est un exa­m­en d’imagerie médi­cale par scan­ner, qui per­met de réalis­er deux images en trois dimen­sions de leur tho­rax, une en début d’inspiration, l’autre en fin d’inspiration. En vue du mod­èle, des infor­ma­tions sur les pres­sions pul­monaires pour­raient aus­si être util­isées. Cepen­dant, elles imposent des tech­niques inva­sives et ne sont pas obtenues en rou­tine clin­ique sur les patients atteints de FPI. 

… pour construire un modèle personnalisé à chaque individu

Nous avons main­tenant tous les élé­ments néces­saires pour con­stru­ire le poumon numérique d’un patient : un mod­èle de poumon et des don­nées clin­iques du patient. Il ne reste qu’à les faire inter­a­gir. Com­ment procède-t-on ? De nom­breux élé­ments de mod­èle se per­son­nalisent à par­tir des images de manière directe avec des tech­niques de traite­ment d’images : la géométrie de l’organe, pro­pre à chaque indi­vidu ; sa porosité, liée aux nuances de gris des images ; et le déplace­ment de la cage tho­racique, en com­para­nt par cor­réla­tion d’images les deux images obtenues de l’inspiration et l’expiration. Un élé­ment, cepen­dant, est obtenu de manière moins aisée. Il s’agit des pro­priétés du matéri­au, qui sont spé­ci­fiques à cha­cun et ne peu­vent pas être mesurées (à moins d’extraire un morceau de poumon du patient afin de réalis­er des essais mécaniques, ce qui n’est bien sûr pas fais­able sans un acte invasif et poten­tielle­ment dan­gereux). Une stratégie est donc mise en place pour les estimer en util­isant des tech­niques d’optimisation math­é­ma­tique. Le prob­lème con­siste à min­imiser l’écart entre le mod­èle et les don­nées. Pour cela, on com­pare le déplace­ment du poumon cal­culé par le mod­èle pour des pro­priétés matéri­aux don­nées avec le déplace­ment du poumon cal­culé entre les deux images du patient. On regarde l’écart entre les deux ; puis l’opération est répétée avec d’autres pro­priétés matéri­aux, jusqu’à réduire cet écart. Une fois que l’écart cible est atteint, on a alors estimé les pro­priétés matéri­aux du patient puisque le mod­èle de poumon se com­porte comme dans les don­nées d’observation. Le mod­èle numérique est alors une copie du poumon du patient. 

L’épreuve de l’application

Lors de ma thèse, j’ai per­son­nal­isé le mod­èle à trois patients atteints de FPI. Chez cha­cun d’entre eux, deux régions ont été repérées, une région saine et une région malade, cha­cune avec des pro­priétés matéri­aux dis­tinctes. La per­son­nal­i­sa­tion du mod­èle de poumon à ces trois patients a per­mis d’estimer les pro­priétés matéri­aux de cha­cune de ces régions séparé­ment. À l’exception de l’un des patients chez qui les don­nées ont été dif­fi­ciles à exploiter, les autres ont présen­té une région malade moins com­pli­ante que la région saine. Ces résul­tats sont cohérents avec le fait que la mal­adie tend à rigid­i­fi­er les poumons. De plus, le ratio entre les com­pli­ances de cha­cune des deux régions est cal­culé et pour­rait devenir dans le futur un nou­veau bio­mar­queur, fondé sur la mécanique, utile aux médecins pour diag­nos­ti­quer la mal­adie. L’obtention de cette grandeur, régionale, est une avancée majeure car elle ne pou­vait pas être obtenue aupar­a­vant par les moyens tra­di­tion­nels, qui car­ac­térisent des grandeurs glob­ales. C’est le développe­ment d’un mod­èle numérique qui donne accès à cette grandeur régionale. L’hypothèse d’un cer­cle vicieux mécanique a aus­si com­mencé à être étudiée. En effet, chez les patients étudiés dans la thèse, il a été observé que des zones avec des con­traintes mécaniques plus élevées étaient présentes à l’interface entre les régions saines et les régions malades. Cette obser­va­tion va dans le sens de l’hypothèse, puisque ces sur­con­traintes activeraient les cel­lules pour fab­ri­quer plus de fibres, ce qui con­tribuerait ain­si à la prop­a­ga­tion de la maladie.

Une première pierre pour de multiples applications

Finale­ment, mon tra­vail de thèse est une pre­mière brique au développe­ment d’un jumeau numérique de poumon. Il a apporté une preuve de con­cept sur l’apport d’un mod­èle poromé­canique de poumon pour diag­nos­ti­quer la FPI. Une val­i­da­tion sur une cohorte plus large de patients est encore néces­saire. De plus, un long tra­vail est à faire pour que le mod­èle soit util­isé en rou­tine clin­ique : alors qu’actuellement cer­taines étapes sont manuelles et fas­ti­dieuses, il fau­dra dévelop­per un logi­ciel, util­is­able facile­ment par les médecins, qui trait­era automa­tique­ment toute la chaîne, depuis les don­nées du patient jusqu’à la créa­tion du jumeau numérique de poumon. À plus long terme, ce mod­èle ouvre de nom­breuses per­spec­tives. Il per­me­t­tra d’améliorer la com­préhen­sion de la mal­adie en étu­di­ant l’hypothèse d’un cer­cle vicieux mécanique. De plus, une com­posante mul­ti­échelle pour­ra être ajoutée au mod­èle pour mieux com­pren­dre la man­i­fes­ta­tion de la mal­adie à l’échelle micro­scopique. Appliqué à dif­férents moments de la mal­adie du patient, le mod­èle per­me­t­tra aus­si de suiv­re l’évolution de la mal­adie et pour­ra à terme la prédire, afin que les médecins puis­sent adapter la stratégie médi­cale. On peut aus­si imag­in­er que le mod­èle puisse être util­isé lors du développe­ment de médica­ments, en étu­di­ant leur impact sur la mécanique pul­monaire et donc sur la san­té du patient. Finale­ment, on peut aus­si envis­ager que d’autres patholo­gies pour­raient en béné­fici­er, comme la Covid-19 ou encore les mal­adies induites par les ven­ti­la­teurs pour les patients en soins inten­sifs. Un grand nom­bre de ces per­spec­tives est traité actuelle­ment par deux doc­tor­ants et un post­doc qui pour­suiv­ent ce tra­vail dans l’équipe MΞDISIM.

Cécile Patte (D20)

À l’issu de sa thèse, Cécile Pat­te a rejoint le groupe Air Liq­uide en tant qu’ingénieure R & D en mod­éli­sa­tion mécanique. Elle tra­vaille au développe­ment de mod­èles mécaniques afin d’aider au dimen­sion­nement d’équipements indus­triels et de prédire leur durée de vie.

Informations sur la thèse

Cécile Pat­te a effec­tué sa thèse entre 2017 et 2020 dans l’équipe MΞDISIM, jointe entre l’INRIA et le Lab­o­ra­toire de Mécanique des Solides de l’École poly­tech­nique. Sa thèse, inti­t­ulée Mécanique pul­monaire per­son­nal­isée : mod­éli­sa­tion, esti­ma­tion et appli­ca­tion à la fibrose pul­monaire, a été réal­isée sous la direc­tion de Dominique Chapelle et Mar­tin Genet, dans le cadre de l’école doc­tor­ale de l’Institut poly­tech­nique de Paris. La thèse s’est déroulée en étroite col­lab­o­ra­tion avec des médecins, pneu­mo­logues et radi­o­logues, de l’hôpital APHP Avi­cenne de Bobigny.

Au cours de sa thèse, Cécile a aus­si par­ticipé à plusieurs événe­ments de vul­gar­i­sa­tion sci­en­tifique, comme la Fête des Sci­ences, afin de partager avec les jeunes son intérêt pour les sciences.

Pour la récom­penser de son par­cours et ses travaux de recherche, Cécile a été récom­pen­sée par le prix Jeunes Tal­ents France 2020 de la fon­da­tion l’Oréal et l’Unesco.

Cécile a soutenu sa thèse le 18 décem­bre 2020 en visio­con­férence, devant un jury con­sti­tué de Wolf­gang A. Wall (prési­dent du jury), Stéphane Avril (rap­por­teur), Aline Bel Brunon, Nico­las Tri­antafyl­lidis, Pauline Asse­mat, Jean-Fran­cois Bernaudin, Mar­tin Genet et Dominique Chapelle.

Pour plus d’information sur la thèse et un accès à la ver­sion numérique du man­u­scrit de thèse, le lien suiv­ant peut être con­sulté : http://www.theses.fr/2020IPPAX076.

Présentation du laboratoire d’accueil

MΞDISIM est une équipe-pro­jet Inria, jointe avec l’École poly­tech­nique au sein du Lab­o­ra­toire de Mécanique des Solides (UMR7649 CNRS/INSIS — Insti­tut poly­tech­nique de Paris) et du cen­tre de recherche Inria Saclay-Île-de-France, situé sur le cam­pus de l’École poly­tech­nique. Elle est dirigée par Philippe Moireau.

L’équipe développe des méth­odes math­é­ma­tiques et numériques orig­i­nales dans le domaine de la mod­éli­sa­tion bio­mé­canique des tis­sus et des organes, avec un focus non exclusif sur le sys­tème car­dio­vas­cu­laire. Les con­tri­bu­tions com­pren­nent donc : (1) la mod­éli­sa­tion à la fois mul­ti­physique et mul­ti­échelle des sys­tèmes d’intérêt ; (2) des méthodolo­gies de prob­lèmes invers­es, afin de tir­er par­ti des dif­férentes don­nées disponibles pour com­penser les nom­breuses incer­ti­tudes inhérentes à de tels sys­tèmes naturels ; (3) des procé­dures numériques spé­ci­fique­ment for­mulées et analysées pour être effi­caces pour les types de prob­lèmes directs et invers­es con­sid­érés ; et (4) des études expéri­men­tales et des appli­ca­tions clin­iques, réal­isées tant au sein de l’équipe qu’à tra­vers divers­es col­lab­o­ra­tions. Il s’agit donc d’une équipe pluridis­ci­plinaire, au car­refour des math­é­ma­tiques appliquées, de la mécanique, de la bio­ingénierie et des appli­ca­tions médicales.

Plus d’information sur le site inter­net de l’équipe : https://m3disim.saclay.inria.fr/

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