Mécanique pulmonaire personnalisée : modélisation, estimation et application à la fibrose pulmonaire

Au cours de sa thèse effec­tuée dans l’équipe MΞDISIM, jointe entre l’Inria et le Labo­ra­toire de méca­nique des solides de l’École poly­tech­nique et sou­te­nue en décembre 2020, Cécile Patte (D20) a déve­lop­pé un jumeau numé­rique du pou­mon, per­son­na­li­sé à chaque indi­vi­du, en vue de diag­nos­ti­quer et trai­ter la fibrose pul­mo­naire idio­pa­thique. Ses tra­vaux de recherche en bio­mé­ca­nique lui ont valu le prix Jeunes Talents France 2020 de la fon­da­tion L’Oréal et de l’Unesco.

La méde­cine in sili­co, aus­si appe­lée méde­cine numé­rique, est l’utilisation d’outils numé­riques en méde­cine pour aider le diag­nos­tic et le pro­nos­tic de mala­dies, les pro­cé­dures chi­rur­gi­cales, les trai­te­ments ou encore les essais cli­niques. Déjà lar­ge­ment uti­li­sées dans les domaines de l’aéronautique et de l’automobile, les approches numé­riques ouvrent de nou­velles pers­pec­tives dans le domaine des soins de san­té, ce qui fait de la méde­cine in sili­co un domaine émergent et pro­met­teur. L’évolution rapide de la dis­ci­pline est moti­vée par des ques­tions de socié­té comme le désir de meilleurs soins et est per­mise par le déve­lop­pe­ment de nou­veaux modèles mathé­ma­tiques, com­bi­né à une aug­men­ta­tion de la capa­ci­té de cal­cul. Ces der­niers aspects tech­niques ont connu un fort essor au cours des der­nières décen­nies et sont main­te­nant en mesure de répondre aux besoins de la méde­cine in sili­co.

Les jumeaux numériques

Bien que les approches sta­tis­tiques soient lar­ge­ment uti­li­sées, le tra­vail pré­sen­té ici se concentre sur une autre sorte d’outils numé­riques, les modèles phy­siques. Il s’agit d’équations mathé­ma­tiques qui décrivent des phé­no­mènes phy­siques, tels que les fonc­tions bio­lo­giques d’organes ou même du corps entier. Le modèle numé­rique d’un organe repro­duit son fonc­tion­ne­ment réel dans un envi­ron­ne­ment vir­tuel et devient dès lors le jumeau numé­rique de l’organe réel. Il peut être mis à jour en temps réel avec des don­nées pro­ve­nant de l’organe réel afin de res­ter une copie conforme dans le temps. Un tel jumeau numé­rique est très utile car il per­met de réa­li­ser des tests, d’étudier des hypo­thèses, d’évaluer l’impact de la modi­fi­ca­tion de para­mètres, etc., sans tou­cher à l’organe réel. Ces modèles, quand ils sont spé­ci­fiques à un patient, apportent des infor­ma­tions sur l’état du patient qu’il n’aurait pas été pos­sible de mesu­rer et peuvent pré­dire l’évolution de son com­por­te­ment futur. Ils sont donc une aide pré­cieuse pour les déci­sions cli­niques et offrent de nou­velles pos­si­bi­li­tés à la médecine.

« Le jumeau numérique d’un organe reproduit son comportement réel dans un environnement virtuel. »

L’exemple de l’application au domaine cardiaque

La méde­cine in sili­co peut être appli­quée à une grande varié­té de domaines et le sys­tème car­diaque est sans doute celui dans lequel les modèles sont les plus avan­cés. Par exemple, le modèle car­diaque déve­lop­pé dans l’équipe MΞDISIM (Mathe­ma­ti­cal and Mecha­ni­cal Mode­ling with Data Inter­ac­tion in Simu­la­tions for Medi­cine) cal­cule, à par­tir de don­nées mesu­rées chez un patient, des quan­ti­tés d’intérêt impos­sibles à mesu­rer, comme la contrac­ti­li­té du myo­carde, ce qui per­met d’évaluer la pré­sence et la loca­li­sa­tion de patho­lo­gies car­diaques. Il peut aus­si aider les chi­rur­giens, dans le cadre d’une thé­ra­pie de resyn­chro­ni­sa­tion car­diaque, à loca­li­ser la meilleure posi­tion pour la sti­mu­la­tion et pré­dire sa réus­site ou son échec, et ain­si évi­ter une inter­ven­tion ris­quée à un patient à forte pro­ba­bi­li­té d’échec. Enfin, il rend pos­sible la sur­veillance car­dio­vas­cu­laire de patients en soins inten­sifs en appor­tant de nou­veaux indi­ca­teurs sur l’état phy­sio­lo­gique des patients, utiles pour gui­der les choix thé­ra­peu­tiques. Ce sont ces exemples incroyables qui m’ont don­né l’envie de rejoindre l’équipe MΞDISIM pour y réa­li­ser une thèse. Pour ma part, j’ai tra­vaillé à déve­lop­per un modèle numé­rique, non pas du cœur, mais du poumon.

L’application de la fibrose pulmonaire en ligne de mire pour ma thèse

La modé­li­sa­tion des pou­mons peut en effet répondre à des enjeux cli­niques de mala­dies pul­mo­naires, qui comptent par­mi les causes prin­ci­pales de mor­ta­li­té dans le monde. Par­mi elles, les mala­dies inter­sti­tielles pul­mo­naires entraînent une dégra­da­tion du tis­su pul­mo­naire et notam­ment de sa struc­ture alvéo­laire, por­teuse de la fonc­tion vitale de l’organe. La forme la plus fré­quente est la fibrose pul­mo­naire idio­pa­thique (FPI), mala­die chro­nique pro­gres­sive au pro­nos­tic très sévère, qui se carac­té­rise par une accu­mu­la­tion de tis­sus fibreux et qui entraîne l’épaississement, la rigi­di­fi­ca­tion et la des­truc­tion des parois alvéo­laires. Ces carac­té­ris­tiques impliquent une baisse de l’efficacité des échanges gazeux et une perte d’élasticité de l’organe. Les patients souffrent alors de dif­fi­cul­tés res­pi­ra­toires s’aggravant avec le temps.

Une maladie encore mal comprise

Cette mala­die reste actuel­le­ment mal com­prise, mal diag­nos­ti­quée et mal trai­tée. En effet, même si posi­ti­ve­ment cor­ré­lée à des fac­teurs tels que l’hérédité ou le taba­gisme, la cause directe de la mala­die est lar­ge­ment incon­nue (d’où le qua­li­fi­ca­tif « idio­pa­thique »). De même, la voie de pro­gres­sion reste mal com­prise, même si le rôle régu­la­teur de la méca­nique semble pré­pon­dé­rant. Une hypo­thèse a été émise d’un cercle vicieux méca­nique ayant lieu chez les patients, au cours duquel la fibrose entraî­ne­rait de plus grandes contraintes méca­niques dans le tis­su pul­mo­naire, qui indui­raient à leur tour plus de fibrose. Enfin, la mala­die reste dif­fi­cile à diag­nos­ti­quer, et mal soi­gnée puisque les médi­ca­ments exis­tants ne font que ralen­tir la pro­gres­sion mais ne la gué­rissent pas. Les pro­blé­ma­tiques cli­niques autour de cette mala­die sont donc nom­breuses et l’idée de ma thèse est d’y répondre par le déve­lop­pe­ment d’un modèle numé­rique de pou­mon. Le but est de mieux com­prendre l’impact de la mala­die sur la méca­nique pul­mo­naire, ses méca­nismes d’évolution, mais aus­si d’améliorer son diag­nos­tic et son pro­nos­tic chez les patients. J’ai eu la chance de pou­voir col­la­bo­rer tout au long de ma thèse avec des méde­cins de l’hôpital APHP Avi­cenne, à Bobi­gny, qui sont confron­tés à cette maladie.

Mon tra­vail de thèse s’est orga­ni­sé autour de deux axes : le déve­lop­pe­ment théo­rique d’un modèle de pou­mon géné­rique ; puis la per­son­na­li­sa­tion du modèle à chaque indi­vi­du à par­tir de l’utilisation de ses don­nées cliniques.

Le poumon, un organe complexe à modéliser

Com­ment pro­cède-t-on pour modé­li­ser le pou­mon, un organe pro­fon­dé­ment com­plexe ? Nous avons cha­cun deux pou­mons, d’environ 20 cm de hau­teur, situés dans notre cage tho­ra­cique, qui se gonflent et se dégonflent quand nous res­pi­rons. En les exa­mi­nant de plus près, on découvre qu’ils sont com­po­sés cha­cun de plu­sieurs lobes, eux-mêmes divi­sés en plu­sieurs lobules. Ces sous-divi­sions se pour­suivent jusqu’aux plus petites uni­tés pul­mo­naires que sont les alvéoles, de 300 µm de dia­mètre, dans les­quelles se réa­lise la fonc­tion prin­ci­pale des pou­mons : le pas­sage de l’oxygène dans notre sang pour ali­men­ter nos organes, d’une part, et le rejet du dioxyde de car­bone de notre sang vers l’atmosphère d’autre part. On peut donc étu­dier le pou­mon à dif­fé­rentes échelles selon le phé­no­mène étu­dié : la défor­ma­tion des pou­mons à l’échelle de l’organe (ou échelle macro­sco­pique) ou la dif­fu­sion gazeuse à l’échelle alvéo­laire (ou échelle micro­sco­pique). Une autre com­plexi­té de cet organe réside dans sa com­po­si­tion. Le pou­mon est à la fois com­po­sé de tis­su bio­lo­gique, qui lui donne sa struc­ture, mais aus­si d’air, qui emplit les voies aériennes et les alvéoles, et de sang, pré­sent dans le sys­tème vas­cu­laire pul­mo­naire. Enfin, la varié­té des phé­no­mènes phy­siques ayant lieu dans cet organe consti­tue une troi­sième com­plexi­té. Les pou­mons peuvent être étu­diés selon le point de vue de la cir­cu­la­tion de l’air dans les voies aériennes, selon le point de vue des inter­ac­tions chi­miques et bio­lo­giques qui ont lieu entre les com­po­sants, ou encore selon le point de vue de la défor­ma­tion des tis­sus. Les pou­mons sont donc des organes mul­tié­chelles, mul­ti­pha­siques et mul­ti­phy­siques. Un modèle de pou­mon peut dif­fi­ci­le­ment repré­sen­ter l’ensemble de ces com­plexi­tés et oblige à faire des choix, ceux-ci étant gui­dés par la fina­li­té visée pour le modèle.

« Les modèles de poumon sont personnalisés en s’appuyant sur les données d’imagerie médicale des patients obtenues en routine clinique. »

Le développement théorique d’un modèle numérique de poumon 

Dans le cadre de ma thèse, le modèle de pou­mon que j’ai déve­lop­pé cherche à répondre aux pro­blé­ma­tiques de la FPI à l’échelle macro­sco­pique. Ain­si, la phy­sique choi­sie pour décrire le pou­mon est la méca­nique des solides. Le maté­riau consi­dé­ré est un para­mètre clé, car il dif­fère entre une per­sonne saine et un patient atteint de FPI. En effet, la FPI impacte la com­pliance des pou­mons, c’est-à-dire leur élas­ti­ci­té ou leur capa­ci­té à se défor­mer. De plus, il a été choi­si de prendre en compte l’aspect mul­ti­pha­sique, c’est-à-dire de consi­dé­rer le pou­mon comme une éponge emplie d’air, afin de pou­voir tra­duire le chan­ge­ment de struc­ture lié à la mala­die. Ce champ de la phy­sique qui regroupe ces carac­té­ris­tiques est la poro­mé­ca­nique. En plus de l’utilisation des équa­tions de la poro­mé­ca­nique, déve­lop­per un modèle de pou­mon qui repro­duit son com­por­te­ment au cours de la res­pi­ra­tion néces­site de bien com­prendre la phy­sio­lo­gie pul­mo­naire, afin de repro­duire les efforts que subit le pou­mon par son envi­ron­ne­ment (la cage tho­ra­cique et le dia­phragme notam­ment), ain­si que de bien prendre en compte les pro­prié­tés des maté­riaux qui sont spé­ci­fiques au tis­su pul­mo­naire. En effet, une par­ti­cu­la­ri­té d’un modèle poro­mé­ca­nique est de consi­dé­rer la poro­si­té du poumon.

Des données…

À ce stade, le modèle reste très géné­ral. Pour le rendre spé­ci­fique à un patient et ain­si créer la copie vir­tuelle de ses pou­mons, les don­nées du patient sont essen­tielles. Une fois recueillies, elles sont incor­po­rées dans le modèle. Pour ne pas alour­dir le par­cours cli­nique du patient, il est impor­tant de consi­dé­rer des don­nées qui sont déjà obte­nues en rou­tine cli­nique. Chez les patients souf­frant de FPI, l’examen prin­ci­pal est un exa­men d’imagerie médi­cale par scan­ner, qui per­met de réa­li­ser deux images en trois dimen­sions de leur tho­rax, une en début d’inspiration, l’autre en fin d’inspiration. En vue du modèle, des infor­ma­tions sur les pres­sions pul­mo­naires pour­raient aus­si être uti­li­sées. Cepen­dant, elles imposent des tech­niques inva­sives et ne sont pas obte­nues en rou­tine cli­nique sur les patients atteints de FPI. 

… pour construire un modèle personnalisé à chaque individu

Nous avons main­te­nant tous les élé­ments néces­saires pour construire le pou­mon numé­rique d’un patient : un modèle de pou­mon et des don­nées cli­niques du patient. Il ne reste qu’à les faire inter­agir. Com­ment pro­cède-t-on ? De nom­breux élé­ments de modèle se per­son­na­lisent à par­tir des images de manière directe avec des tech­niques de trai­te­ment d’images : la géo­mé­trie de l’organe, propre à chaque indi­vi­du ; sa poro­si­té, liée aux nuances de gris des images ; et le dépla­ce­ment de la cage tho­ra­cique, en com­pa­rant par cor­ré­la­tion d’images les deux images obte­nues de l’inspiration et l’expiration. Un élé­ment, cepen­dant, est obte­nu de manière moins aisée. Il s’agit des pro­prié­tés du maté­riau, qui sont spé­ci­fiques à cha­cun et ne peuvent pas être mesu­rées (à moins d’extraire un mor­ceau de pou­mon du patient afin de réa­li­ser des essais méca­niques, ce qui n’est bien sûr pas fai­sable sans un acte inva­sif et poten­tiel­le­ment dan­ge­reux). Une stra­té­gie est donc mise en place pour les esti­mer en uti­li­sant des tech­niques d’optimisation mathé­ma­tique. Le pro­blème consiste à mini­mi­ser l’écart entre le modèle et les don­nées. Pour cela, on com­pare le dépla­ce­ment du pou­mon cal­cu­lé par le modèle pour des pro­prié­tés maté­riaux don­nées avec le dépla­ce­ment du pou­mon cal­cu­lé entre les deux images du patient. On regarde l’écart entre les deux ; puis l’opération est répé­tée avec d’autres pro­prié­tés maté­riaux, jusqu’à réduire cet écart. Une fois que l’écart cible est atteint, on a alors esti­mé les pro­prié­tés maté­riaux du patient puisque le modèle de pou­mon se com­porte comme dans les don­nées d’observation. Le modèle numé­rique est alors une copie du pou­mon du patient. 

L’épreuve de l’application

Lors de ma thèse, j’ai per­son­na­li­sé le modèle à trois patients atteints de FPI. Chez cha­cun d’entre eux, deux régions ont été repé­rées, une région saine et une région malade, cha­cune avec des pro­prié­tés maté­riaux dis­tinctes. La per­son­na­li­sa­tion du modèle de pou­mon à ces trois patients a per­mis d’estimer les pro­prié­tés maté­riaux de cha­cune de ces régions sépa­ré­ment. À l’exception de l’un des patients chez qui les don­nées ont été dif­fi­ciles à exploi­ter, les autres ont pré­sen­té une région malade moins com­pliante que la région saine. Ces résul­tats sont cohé­rents avec le fait que la mala­die tend à rigi­di­fier les pou­mons. De plus, le ratio entre les com­pliances de cha­cune des deux régions est cal­cu­lé et pour­rait deve­nir dans le futur un nou­veau bio­mar­queur, fon­dé sur la méca­nique, utile aux méde­cins pour diag­nos­ti­quer la mala­die. L’obtention de cette gran­deur, régio­nale, est une avan­cée majeure car elle ne pou­vait pas être obte­nue aupa­ra­vant par les moyens tra­di­tion­nels, qui carac­té­risent des gran­deurs glo­bales. C’est le déve­lop­pe­ment d’un modèle numé­rique qui donne accès à cette gran­deur régio­nale. L’hypothèse d’un cercle vicieux méca­nique a aus­si com­men­cé à être étu­diée. En effet, chez les patients étu­diés dans la thèse, il a été obser­vé que des zones avec des contraintes méca­niques plus éle­vées étaient pré­sentes à l’interface entre les régions saines et les régions malades. Cette obser­va­tion va dans le sens de l’hypothèse, puisque ces sur­con­traintes acti­ve­raient les cel­lules pour fabri­quer plus de fibres, ce qui contri­bue­rait ain­si à la pro­pa­ga­tion de la maladie.

Une première pierre pour de multiples applications

Fina­le­ment, mon tra­vail de thèse est une pre­mière brique au déve­lop­pe­ment d’un jumeau numé­rique de pou­mon. Il a appor­té une preuve de concept sur l’apport d’un modèle poro­mé­ca­nique de pou­mon pour diag­nos­ti­quer la FPI. Une vali­da­tion sur une cohorte plus large de patients est encore néces­saire. De plus, un long tra­vail est à faire pour que le modèle soit uti­li­sé en rou­tine cli­nique : alors qu’actuellement cer­taines étapes sont manuelles et fas­ti­dieuses, il fau­dra déve­lop­per un logi­ciel, uti­li­sable faci­le­ment par les méde­cins, qui trai­te­ra auto­ma­ti­que­ment toute la chaîne, depuis les don­nées du patient jusqu’à la créa­tion du jumeau numé­rique de pou­mon. À plus long terme, ce modèle ouvre de nom­breuses pers­pec­tives. Il per­met­tra d’améliorer la com­pré­hen­sion de la mala­die en étu­diant l’hypothèse d’un cercle vicieux méca­nique. De plus, une com­po­sante mul­tié­chelle pour­ra être ajou­tée au modèle pour mieux com­prendre la mani­fes­ta­tion de la mala­die à l’échelle micro­sco­pique. Appli­qué à dif­fé­rents moments de la mala­die du patient, le modèle per­met­tra aus­si de suivre l’évolution de la mala­die et pour­ra à terme la pré­dire, afin que les méde­cins puissent adap­ter la stra­té­gie médi­cale. On peut aus­si ima­gi­ner que le modèle puisse être uti­li­sé lors du déve­lop­pe­ment de médi­ca­ments, en étu­diant leur impact sur la méca­nique pul­mo­naire et donc sur la san­té du patient. Fina­le­ment, on peut aus­si envi­sa­ger que d’autres patho­lo­gies pour­raient en béné­fi­cier, comme la Covid-19 ou encore les mala­dies induites par les ven­ti­la­teurs pour les patients en soins inten­sifs. Un grand nombre de ces pers­pec­tives est trai­té actuel­le­ment par deux doc­to­rants et un post­doc qui pour­suivent ce tra­vail dans l’équipe MΞDISIM.

Cécile Patte (D20)

À l’issu de sa thèse, Cécile Patte a rejoint le groupe Air Liquide en tant qu’ingénieure R & D en modé­li­sa­tion méca­nique. Elle tra­vaille au déve­lop­pe­ment de modèles méca­niques afin d’aider au dimen­sion­ne­ment d’équipements indus­triels et de pré­dire leur durée de vie.

Informations sur la thèse

Cécile Patte a effec­tué sa thèse entre 2017 et 2020 dans l’équipe MΞDISIM, jointe entre l’INRIA et le Labo­ra­toire de Méca­nique des Solides de l’École poly­tech­nique. Sa thèse, inti­tu­lée Méca­nique pul­mo­naire per­son­na­li­sée : modé­li­sa­tion, esti­ma­tion et appli­ca­tion à la fibrose pul­mo­naire, a été réa­li­sée sous la direc­tion de Domi­nique Cha­pelle et Mar­tin Genet, dans le cadre de l’école doc­to­rale de l’Institut poly­tech­nique de Paris. La thèse s’est dérou­lée en étroite col­la­bo­ra­tion avec des méde­cins, pneu­mo­logues et radio­logues, de l’hôpital APHP Avi­cenne de Bobigny.

Au cours de sa thèse, Cécile a aus­si par­ti­ci­pé à plu­sieurs évé­ne­ments de vul­ga­ri­sa­tion scien­ti­fique, comme la Fête des Sciences, afin de par­ta­ger avec les jeunes son inté­rêt pour les sciences.

Pour la récom­pen­ser de son par­cours et ses tra­vaux de recherche, Cécile a été récom­pen­sée par le prix Jeunes Talents France 2020 de la fon­da­tion l’Oréal et l’Unesco.

Cécile a sou­te­nu sa thèse le 18 décembre 2020 en visio­con­fé­rence, devant un jury consti­tué de Wolf­gang A. Wall (pré­sident du jury), Sté­phane Avril (rap­por­teur), Aline Bel Bru­non, Nico­las Tri­an­ta­fyl­li­dis, Pau­line Asse­mat, Jean-Fran­cois Ber­nau­din, Mar­tin Genet et Domi­nique Chapelle.

Pour plus d’information sur la thèse et un accès à la ver­sion numé­rique du manus­crit de thèse, le lien sui­vant peut être consul­té : http://www.theses.fr/2020IPPAX076.

Présentation du laboratoire d’accueil

MΞDISIM est une équipe-pro­jet Inria, jointe avec l’École poly­tech­nique au sein du Labo­ra­toire de Méca­nique des Solides (UMR7649 CNRS/INSIS — Ins­ti­tut poly­tech­nique de Paris) et du centre de recherche Inria Saclay-Île-de-France, situé sur le cam­pus de l’École poly­tech­nique. Elle est diri­gée par Phi­lippe Moireau.

L’équipe déve­loppe des méthodes mathé­ma­tiques et numé­riques ori­gi­nales dans le domaine de la modé­li­sa­tion bio­mé­ca­nique des tis­sus et des organes, avec un focus non exclu­sif sur le sys­tème car­dio­vas­cu­laire. Les contri­bu­tions com­prennent donc : (1) la modé­li­sa­tion à la fois mul­ti­phy­sique et mul­tié­chelle des sys­tèmes d’intérêt ; (2) des métho­do­lo­gies de pro­blèmes inverses, afin de tirer par­ti des dif­fé­rentes don­nées dis­po­nibles pour com­pen­ser les nom­breuses incer­ti­tudes inhé­rentes à de tels sys­tèmes natu­rels ; (3) des pro­cé­dures numé­riques spé­ci­fi­que­ment for­mu­lées et ana­ly­sées pour être effi­caces pour les types de pro­blèmes directs et inverses consi­dé­rés ; et (4) des études expé­ri­men­tales et des appli­ca­tions cli­niques, réa­li­sées tant au sein de l’équipe qu’à tra­vers diverses col­la­bo­ra­tions. Il s’agit donc d’une équipe plu­ri­dis­ci­pli­naire, au car­re­four des mathé­ma­tiques appli­quées, de la méca­nique, de la bioin­gé­nie­rie et des appli­ca­tions médicales.

Plus d’information sur le site inter­net de l’équipe : https://m3disim.saclay.inria.fr/

---

Articles similaires :

Edi­to­rial Les mis­sions des per­son­nels soignants La rece­herche médi­cale et sa valorisation L’irruption de la méde­cine fon­dée sur la preuve scientifique Opti­mi­ser l’accès aux don­nées de vie réelle pour des trai­te­ments plus efficaces