Modèles mathématiques d’épidémies les plus élaborés : pourquoi leurs prévisions initiales sont-elles souvent excessivement pessimistes ?

Les modèles mathé­ma­tiques des pan­dé­mies, y com­pris ceux consi­dé­rés comme les meilleurs, tel celui de l’Imperial Col­lege de Londres, ont sou­vent four­ni des pré­vi­sions ini­tiales exa­gé­ré­ment pes­si­mistes. L’article donne des rai­sons pos­sibles de ces erreurs et sug­gère quelques actions qu’il convien­drait de mener pour sor­tir de cette situation.

« Up to now, the effects of social dis­tan­cing have pre­do­mi­nant­ly been stu­died from a view­point of cen­tral­ly control­led action. We argue that it is of equal impor­tance to consi­der the self-ini­tia­ted reac­tions of indi­vi­duals in the pre­sence of a conta­gious disease. »

Sebas­tian Funk, Erez Gilad, Chris Wat­kins, and Vincent A. A. Jan­sen in Pro­cee­dings of the Natio­nal Aca­de­my of Sciences of the USA.

Repères

Le pre­mier essai de modé­li­sa­tion mathé­ma­tique du déve­lop­pe­ment d’une épi­dé­mie date de 1760 (Ber­nouilli pour la variole). Le début du XX^e siècle a vu les ten­ta­tives d’Hamer pour la peste (1906) et de Ross pour la mala­ria (1911). Enfin est appa­ru en 1927 le modèle dit com­par­ti­men­tal de Ker­mack (bio­chi­miste) et McKen­drick (méde­cin mili­taire) connu par son acro­nyme SIR. La plu­part des modèles actuels en sont issus.

Le modèle SIR : un problème traditionnel de l’antique certificat d’études primaires

Un des pro­blèmes posés tra­di­tion­nel­le­ment en fin d’études pri­maires aux élèves qui n’entraient pas en 6^e était celui du cal­cul de niveau d’eau dans un réser­voir ali­men­té par un robi­net et vidé simul­ta­né­ment à tra­vers une bonde. Dans le cas du modèle SIR, on a trois réser­voirs : le pre­mier, conte­nant ini­tia­le­ment tout le liquide (= la popu­la­tion saine) et rem­plis­sant pro­gres­si­ve­ment les réser­voirs de niveau infé­rieur (« Infec­tés » et « Réta­blis et décé­dés ») à tra­vers un sys­tème de bondes et de robinets.

Cepen­dant, une dif­fé­rence de taille : dans l’épreuve de feu le CEP, les débits des robi­nets et des bondes étaient constants, alors que dans le modèle SIR les débits sont variables et dépendent des niveaux dans les réservoirs.

Pour bien sai­sir les rai­sons pour les­quelles le SIR et les modèles déri­vés donnent des résul­tats sou­vent éloi­gnés de la réa­li­té du déve­lop­pe­ment d’épidémies, il convient de por­ter atten­tion à la défi­ni­tion pré­cise des para­mètres régis­sant leur fonc­tion­ne­ment, tra­di­tion­nel­le­ment nom­més β et γ.

On consi­dère une popu­la­tion N (par exemple celle d’un pays ou d’une ville) où les indi­vi­dus peuvent être infec­tés par un virus (ou une bac­té­rie, ou encore un para­site). Cette popu­la­tion est divi­sée en 3 « compartiments » :

• S ou Sains Sus­cep­tibles d’être infec­tés (nombre pra­ti­que­ment égal à N en début d’épidémie) ;
• I ou Infec­tés (quelques indi­vi­dus conta­mi­nés en début d’épidémie) ;
• R ou Réta­blis (indi­vi­dus conta­mi­nés puis gué­ris – et, dans ce der­nier cas, consi­dé­rés sys­té­ma­ti­que­ment comme immu­ni­sés – ou décé­dés ; réser­voir vide en début d’épidémie).

Chaque indi­vi­du infec­té (auto­ma­ti­que­ment consi­dé­ré comme immé­dia­te­ment conta­gieux dans ce modèle très simple) a par uni­té de temps en moyenne κ contacts pou­vant théo­ri­que­ment trans­mettre l’infection à d’autres membres de la popu­la­tion, donc κ.S/N avec des indi­vi­dus sus­cep­tibles d’être infectés.

Si on appelle τ la trans­mis­si­bi­li­té du virus, les I per­sonnes infec­tées conta­minent donc I.κ.τ.S/N indi­vi­dus par uni­té de temps, qui de ce fait quittent le com­par­ti­ment S. Si on pose β = κ.τ /N on a :

dS/dt = – β S I

S’il y a I infec­tés pour une durée moyenne D, alors par uni­té de temps I/D indi­vi­dus migrent du com­par­ti­ment I vers R par gué­ri­son ou décès. On pose habi­tuel­le­ment γ = 1/D

Donc

dR/dt = γ I (Nous revien­drons plus loin sur cette équa­tion « foireuse ».)

Dans ce modèle simple, si la durée de l’épidémie n’est pas trop longue, on ne tient pas compte des nou­velles nais­sances. Donc I = N – S – R et par voie de consé­quence dI/dt = – dS/dt – dR/dt.

Ce qui conduit à :

dI/dt = β S I – γ I

Point impor­tant et qui sera dis­cu­té plus loin : on sup­pose dans le modèle SIR de base que, entre évé­ne­ments chan­geant radi­ca­le­ment la pro­pa­ga­tion de l’épidémie (confi­ne­ment obli­ga­toire, appa­ri­tion d’un vac­cin ou d’un trai­te­ment effi­caces…) qui obligent à faire de nou­veaux cal­culs, β et γ sont constants pen­dant une phase d’épidémie don­née (et dif­fé­rents de ceux d’une épi­dé­mie qui serait cau­sée par un autre virus).

Le très média­ti­sé taux de repro­duc­tion ini­tial R₀ (nombre moyen de cas secon­daires pro­duits pen­dant toute la durée de son infec­tion par un infec­tieux pla­cé dans une popu­la­tion entiè­re­ment saine) est égal à κτD = βN/ γ. En début d’épidémie S est très voi­sin de N et la 3^e équa­tion peut alors s’écrire dI/dt = β.N.I – γ.I = γ.(R₀ ‑1).I, équa­tion de forme dI/dt = K.I ayant pour solu­tion I = A.e^Kt.

À condi­tion que R₀ soit supé­rieur à 1, l’épidémie se déve­loppe ini­tia­le­ment à la vitesse d’une expo­nen­tielle d’exposant γ.(R₀-1).t

Lorsqu’on sort de cette zone de démar­rage, l’ensemble des équa­tions dif­fé­ren­tielles, même avec β et γ constants, n’a pas de solu­tion ana­ly­tique. Il faut avoir recours à un sol­veur infor­ma­tique pour tra­cer les 3 courbes S, I et R en fonc­tion du temps. On obtient pour I une courbe en cloche dis­sy­mé­trique, la mon­tée vers I_max étant plus rapide que la redes­cente vers 0. Les courbes S et R ont une forme en S dont les asymp­totes donnent pour S la popu­la­tion res­tée saine en fin d’épidémie et pour R la popu­la­tion sor­tie de l’infection (gué­rie donc immu­ni­sée, ou décédée).

Les modèles dérivés

Depuis 1927, les cher­cheurs ont vou­lu amé­lio­rer ce modèle. Les grandes ten­dances sont les suivantes :

• aug­men­ta­tion du nombre de com­par­ti­ments (infec­tés récents pas encore conta­gieux, infec­tés conta­gieux avant appa­ri­tion des symp­tômes, sépa­ra­tion des gué­ris immu­ni­sés et des décé­dés, seg­men­ta­tion par tranches d’âges, prise en compte des asymp­to­ma­tiques, des nais­sances pen­dant l’épidémie, d’une éven­tuelle vac­ci­na­tion efficace…) ;
• éta­blis­se­ment de « matrices de contacts » per­met­tant d’évaluer les consé­quences de contacts spé­ci­fiques à dif­fé­rents contextes (foyer, tra­vail, école, proxi­mi­té géo­gra­phique, ren­contres de type spor­tif, cultu­rel, confessionnel …) ;
• rem­pla­ce­ment de don­nées fixes par des don­nées pro­ba­bi­listes afin de mettre en œuvre des modèles stochastiques ;
• uti­li­sa­tion de « modèles agents » fon­dés sur l’analyse de la conduite d’individus.

Les lec­teurs qui s’intéressent à cette ques­tion pren­dront connais­sance avec inté­rêt de la syn­thèse conte­nue dans l’article du 2 avril 2020 de Nature : « The simu­la­tions dri­ving the world’s res­ponse to Covid-19 ».

Les critiques des modèles

Ce qui frappe quand on découvre ce domaine est le constat d’une prise de contrôle de fait des amé­lio­ra­tions pos­sibles de ces modèles par les seuls mathé­ma­ti­ciens, qui alignent sou­vent pen­dant des dizaines de pages des suites d’équations pas tou­jours très compréhensibles.

« Les mathématiciens alignent souvent pendant des dizaines de pages des suites d’équations pas toujours très compréhensibles. »

Témoignent de l’incompréhension entre modé­li­sa­teurs et méde­cins réfrac­taires aux équa­tions cer­taines décla­ra­tions de l’épidémiologiste fran­çais le plus média­tique : « La courbe en cloche (de la Covid-19) est celle typique des épi­dé­mies. […] Les épi­dé­mies com­mencent, accé­lèrent, culminent, et elles dimi­nuent sans qu’on sache pour­quoi … C’est un cycle géné­ral habi­tuel et on voit que c’est comme ça que se com­porte cette mala­die. » (Inter­view de fin avril 2020)

« Per­son­nel­le­ment, je ne crois pas que la modé­li­sa­tion mathé­ma­tique pré­dic­tive soit de nature scien­ti­fique, je pense qu’il s’a­git d’une pro­phé­tie moderne comme l’a été l’as­tro­lo­gie à un moment don­né. » (article sous sa signa­ture dans Le Point du 3 mars 2016)

« Tous les gens qui feront des modèles pré­dic­tifs sur des mala­dies qu’on ne connaît pas sont des fous. » (Audi­tion devant la com­mis­sion d’enquête par­le­men­taire, juin 2020)

Le résul­tat est que les modé­li­sa­teurs ont géné­ra­le­ment consa­cré beau­coup plus d’énergie à raf­fi­ner la par­tie mathé­ma­tique de leurs tra­vaux qu’à amé­lio­rer la recherche de l’exhaustivité et de la qua­li­té des don­nées ali­men­tant leurs modèles, atti­tude à la rigueur admis­sible si les résul­tats obte­nus avaient été brillants, mais les récentes et très impor­tantes erreurs des pré­dic­tions des orga­nismes les plus répu­tés montrent que ce n’est pas le cas.

Dans les épidémies réelles, des équations où β est constant ne tiennent pas compte du comportement réel de la population

Égal à κ.τ /N, β peut varier au cours du temps :

• κ est le nombre moyen de contacts de chaque indi­vi­du infec­té avec un indi­vi­du sain pou­vant théo­ri­que­ment débou­cher sur la conta­mi­na­tion de ce der­nier. Il dépend uni­que­ment de fac­teurs com­por­te­men­taux (éven­tuelle réduc­tion – volon­taire ou contrainte – du nombre de contacts, par­ti­ci­pa­tion ou non à des réunions de groupes d’une cer­taine taille, etc.).
• τ est la trans­mis­si­bi­li­té de l’infection. Il dépend à la fois de cri­tères médi­caux (conta­gio­si­té du virus) et com­por­te­men­taux (ren­contre dans un espace confi­né ou en plein air, port ou non de masque, fré­quence du lavage des mains, gestes bar­rières, etc.).

La conta­gio­si­té du virus peut dépendre de fac­teurs externes (humi­di­té, tem­pé­ra­ture, éven­tuel­le­ment selon un rythme sai­son­nier). Elle peut éga­le­ment évo­luer lors d’éventuelles muta­tions de ce virus lors de sa réplication.

Il semble tou­te­fois que ces muta­tions spon­ta­nées du virus ne peuvent avoir un effet glo­bal aus­si rapide que des chan­ge­ments com­por­te­men­taux qui inter­viennent en quelques jours, à mesure que la connais­sance de l’épidémie se répand et que les auto­ri­tés sani­taires imposent des mesures de pro­tec­tion de la population.

La plu­part des modé­li­sa­teurs effec­tuent des cal­culs avec des β dif­fé­rents avant et après adop­tion d’une déci­sion de type admi­nis­tra­tif, telle que la fer­me­ture des écoles, des salles de spec­tacle, le confi­ne­ment géné­ra­li­sé, etc. Mais ils ne prennent pas en compte la réa­li­té du com­por­te­ment de la popu­la­tion qui prend peur à mesure que les infor­ma­tions alar­mantes sur l’épidémie se répandent et qui change pro­gres­si­ve­ment ses habi­tudes, puis inver­se­ment baisse la garde quand le nombre d’infectés com­mence à dimi­nuer. De façon sur­pre­nante, il ne semble pas y avoir eu étude d’un modèle rela­ti­ve­ment simple où β varie­rait de façon conti­nue pour tenir compte de ces com­por­te­ments à mesure que le temps passe.

« La plupart des modélisateurs ne prennent pas en compte la réalité du comportement de la population. »

Notons que γ peut lui aus­si varier au cours du temps, mais uni­que­ment pour des rai­sons médi­cales : nou­veaux trai­te­ments rédui­sant la durée moyenne d’infection, éven­tuelles muta­tions du virus.

Prise en compte de β (donc également R₀) variables grâce à l’utilisation d’Excel pour la modélisation

L’utilisation d’Excel pour obte­nir les résul­tats d’une modé­li­sa­tion de type SIR per­met d’introduire très faci­le­ment des para­mètres β (donc aus­si R₀) variant de façon conti­nue avec le temps. Cette pos­si­bi­li­té, appa­rem­ment igno­rée des spé­cia­listes, est détaillé dans un autre article de ce même numéro.

L’hypothèse de β variant pour des raisons comportementales peut expliquer des différences surprenantes entre pays

Lorsque l’épidémie de la Covid-19 est sor­tie de Chine, on en crai­gnait un déve­lop­pe­ment par­ti­cu­liè­re­ment rapide dans les pays peu déve­lop­pés aux struc­tures médi­cales, en par­ti­cu­lier hos­pi­ta­lières, très insuf­fi­santes. Or ce sont les pays occi­den­taux qui ont été ini­tia­le­ment les plus touchés.

Bien enten­du les pays peu déve­lop­pés pré­sentent quelques avan­tages face à cette pan­dé­mie, car leur popu­la­tion est plus jeune et encore très rurale. On peut y ajou­ter qu’en rai­son de mul­tiples infec­tions anté­rieures existent peut-être vis-à-vis d’un nou­veau virus des immu­ni­sa­tions croi­sées de la popu­la­tion (rap­pe­lons qu’il ne s’agit pas d’une notion chi­mé­rique : la pre­mière « vac­ci­na­tion » de l’histoire a été l’inoculation du virus de la vac­cine de la vache pour pré­mu­nir de la variole humaine).

Mais les avan­tages de la jeu­nesse et de la rura­li­té s’estompent peu à peu : dans les der­nières décen­nies, la lon­gé­vi­té des indi­vi­dus y a aug­men­té de façon signi­fi­ca­tive et une pro­por­tion de plus en plus impor­tante de la popu­la­tion vit en ville, en par­ti­cu­lier dans des méga­poles aux infra­struc­tures très insuffisantes.

Les membres des socié­tés avan­cées, quant à eux, ont une culture de confiance exces­sive envers la méde­cine depuis l’arrivée des anti­bio­tiques et la géné­ra­li­sa­tion de nom­breux vac­cins. Ils vivent avec le sen­ti­ment qu’ils pour­ront presque tou­jours béné­fi­cier, s’ils contractent une mala­die infec­tieuse, d’un trai­te­ment effi­cace, d’un coût pour eux réduit ou même nul dans les pays où existe un bon sys­tème d’assurances sociales. Cela peut conduire à des régres­sions dans cer­taines pré­cau­tions : de nos jours, en France, avant de le rem­plir de lait, on rince sim­ple­ment à l’eau du robi­net un bibe­ron des­ti­né à un nour­ris­son, alors qu’il y quelques décen­nies on le lais­sait plu­sieurs minutes dans de l’eau en ébul­li­tion, réflexe de parents nés avant l’arrivée des antibiotiques.

Dans les pays peu déve­lop­pés, en cas d’épidémie pou­vant entraî­ner la mort ou lais­ser de graves séquelles, la peur des habi­tants est vrai­sem­bla­ble­ment décu­plée par rap­port à celle de pays déve­lop­pés : le risque de satu­ra­tion du sys­tème de san­té est grand, et y accé­der peut avoir un coût exor­bi­tant pour la grande majo­ri­té de la popu­la­tion. Il est donc pos­sible (mais à véri­fier …) que cette peur déclenche de très bru­taux réflexes de prise de dis­tance avec les malades, ce qui pour­rait plus que com­pen­ser l’hygiène médiocre accom­pa­gnant la vie cou­rante.  

Les carences dans la détermination précoce de β face à un nouveau virus

Pour être en mesure de faire des pré­vi­sions fiables, il est impor­tant de dis­po­ser dès que pos­sible d’une esti­ma­tion fiable de β à par­tir du nombre quo­ti­dien de nou­veaux infec­tés. Or, dans le cas de la Covid‑19 arri­vée en Europe fin 2019 ou début 2020, la plu­part des pays ne connaissent tou­jours pas début juillet 2020 le nombre d’individus réel­le­ment infec­tés. Il n’est bien sûr pas pos­sible de tes­ter régu­liè­re­ment l’ensemble de la popu­la­tion (à 100 000 tests par jour pour 67 mil­lions de Fran­çais, il fau­drait presque 2 ans pour un seul test par per­sonne). Mais, dès la fin de la pénu­rie de tests qui avait contraint à en faire béné­fi­cier les seules urgences médi­cales, il aurait été judi­cieux d’affecter quo­ti­dien­ne­ment une petite par­tie des res­sources à des tests sur des échan­tillons médi­ca­le­ment repré­sen­ta­tifs de la popu­la­tion. Les socié­tés de son­dage uti­lisent cette méthode pour pré­dire à quelques pour cent près le résul­tat d’élections à venir. À condi­tion de dis­po­ser de l’aide de spé­cia­listes médi­caux, ces socié­tés sont cer­tai­ne­ment capables de défi­nir la com­po­si­tion d’échantillons per­met­tant de suivre l’évolution de l’infection de l’ensemble de la popu­la­tion pen­dant plu­sieurs semaines.

Actuel­le­ment les don­nées les plus fiables sont les nombres de décès quo­ti­diens dans les hôpi­taux. À par­tir d’évaluations de la majo­ra­tion per­met­tant de tenir compte des décès hors hôpi­tal, de la léta­li­té de la mala­die et de la durée moyenne sépa­rant l’infection du décès, il est pos­sible d’établir une esti­ma­tion mal­heu­reu­se­ment assez gros­sière du nombre d’infections quo­ti­diennes et donc de β.

Le problème posé par l’équation « foireuse » dR/dt = γ I

Cette équa­tion est cen­sée tra­duire le fait très contes­table que, s’il existe à un cer­tain moment I infec­tés et si la durée de cette infec­tion avant gué­ri­son ou décès est D, alors par uni­té de temps I / D indi­vi­dus (soit γ I) migrent du com­par­ti­ment I vers R.

L’équation est une bonne approxi­ma­tion en régime qua­si éta­bli, mais cer­tai­ne­ment pas en régime tran­si­toire, en par­ti­cu­lier lors des pre­miers décès. En effet, si la durée moyenne d’infection est de 20 jours, il suf­fit qu’en début d’épidémie 20 per­sonnes entrent dans I pour qu’en sorte presque immé­dia­te­ment, selon l’équation dR/dt = γ I, une de ces 20 pour aller dans R. Dans la réa­li­té, elle ne sera pas encore guérie !

Dans une approche de modèle simple beau­coup plus natu­relle, il aurait fal­lu consi­dé­rer que sortent à l’instant t de I ceux qui y sont entrés à l’instant (t‑D), ce qui entraî­ne­rait une équa­tion : dR(t) / dt = – dS(t‑D) / dt. Mais mani­fes­te­ment Ker­mack et McKen­drick ont vou­lu don­ner à leurs équa­tions dif­fé­ren­tielles une allure clas­sique afin d’en déduire des consé­quences par des rai­son­ne­ments d’analyse mathé­ma­tique pure. Il est amu­sant de noter que, sans doute un peu gênés d’avoir endos­sé sans bron­cher une telle équa­tion (qu’à la suite d’un épi­dé­mio­lo­giste très média­tique nous pour­rions qua­li­fier de « foi­reuse »), les modé­li­sa­teurs noient le pois­son pour camou­fler leur long confor­misme en par­lant main­te­nant de « dis­cré­ti­ser le modèle de façon à pou­voir incor­po­rer un effet mémoire, car… un indi­vi­du qui vient de ren­trer dans I a une pro­ba­bi­li­té faible d’en sor­tir dans l’immédiat », admi­rable nov­langue pour recon­naître que si la durée de l’infection D est fixe, le nombre de sor­tants de I à t est le nombre de ceux qui sont entrés dans I à (t – D) !

Conclusions

Pour que les modèles épi­dé­mio­lo­giques soient utiles, ils devraient avant tout être, plus qu’une sorte de ter­rain de jeux pour mathé­ma­ti­ciens, le résul­tat d’une véri­table coopé­ra­tion mul­ti­dis­ci­pli­naire entre méde­cins, bio­lo­gistes, mathé­ma­ti­ciens, psy­cho­logues, phy­si­ciens ou ingé­nieurs, ins­ti­tuts de son­dage, tout en gar­dant un maxi­mum de sim­pli­ci­té, et, en cas de mala­die incon­nue, s’appuyer dès que pos­sible sur des éva­lua­tions quo­ti­diennes du nombre total de per­sonnes conta­mi­nées, gué­ries et décé­dées, obte­nues par des méthodes de sondage.

De cette façon pour­raient être évi­tées des mésa­ven­tures telles que celle de l’Hôpital Nigh­tin­gale de Londres (500 lits exten­sible à 4 000) qui a été ins­tal­lé en catas­trophe dans un centre de congrès, à la suite des pré­vi­sions pes­si­mistes de l’Imperial Col­lege, et qui n’a pra­ti­que­ment jamais servi.

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