L’impact des biotechnologies sur la R & D pharmaceutique

L’an­née 2003 a vu fêter le cin­quan­te­naire de la décou­verte his­to­rique de la struc­ture de l’ADN par James Wat­son et Fran­cis Crick. Un peu moins d’un demi-siècle après cette inven­tion, le génome humain était inté­gra­le­ment décryp­té, ouvrant de nou­velles pers­pec­tives dans la connais­sance du vivant, tan­dis que les bre­vets cou­vrant les pre­miers médi­ca­ments d’o­ri­gine bio­tech­no­lo­gique com­mencent à tom­ber dans le domaine public… Ain­si, d’une décou­verte fon­da­men­tale révo­lu­tion­naire est issue, en moins de deux géné­ra­tions humaines, une des­cen­dance fer­tile d’ap­pli­ca­tions, allant de la science la plus poin­tue à des acti­vi­tés manu­fac­tu­rières banalisées.

Son­geons que, sur les trente et une enti­tés molé­cu­laires nou­velles approu­vées en 2001 par la FDA (Food & Drug Admi­nis­tra­tion, Agence amé­ri­caine qui auto­rise la mise sur le mar­ché des nou­veaux médi­ca­ments), onze, soit plus du tiers, étaient d’o­ri­gine bio­tech­no­lo­gique. C’est dire que le pro­grès de la san­té publique ne peut plus se pas­ser de ces nou­velles tech­niques et de leur contri­bu­tion à l’ar­se­nal thé­ra­peu­tique et diag­nos­tique. Cette révo­lu­tion a pro­fon­dé­ment trans­for­mé les pro­ces­sus de la Recherche et Déve­lop­pe­ment (R & D) pharmaceutique.

La R & D pharmaceutique – principes généraux

La R & D est l’es­sence même de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Si la durée des déve­lop­pe­ments – envi­ron dix ans – et leur coût – aujourd’­hui proche du mil­liard d’eu­ros en moyenne pour une molé­cule – peuvent la rap­pro­cher d’autres indus­tries de haute tech­no­lo­gie telles que l’aé­ro­nau­tique, elle se détache par le carac­tère qua­si tota­le­ment auto­fi­nan­cé de cet effort – ali­men­té par un pré­lè­ve­ment « à la source » proche de 20 % sur le chiffre d’af­faires réa­li­sé – et par le degré de risque d’échec.

L’objectif traditionnel : qualité, efficacité, sécurité

Depuis la mise en place des pro­cé­dures for­melles d’au­to­ri­sa­tion de mise sur le mar­ché, à la suite du drame de la tha­li­do­mide, la R & D phar­ma­ceu­tique a codi­fié ses pro­ces­sus pour satis­faire les exi­gences, deve­nues uni­ver­selles, des auto­ri­tés de san­té, qui se résument en trois mots : qua­li­té, effi­ca­ci­té, sécu­ri­té. Il s’a­git pour l’in­dus­triel de démon­trer que son médi­ca­ment, par­fai­te­ment carac­té­ri­sé et repro­duc­tible dans un contexte manu­fac­tu­rier, pos­sède un rap­port bénéfice/risque mesu­rable et incon­tes­table par rap­port à l’abs­ten­tion thérapeutique.

Cette démons­tra­tion passe par la réa­li­sa­tion d’un ensemble de tâches étroi­te­ment imbri­quées (figure 1), orga­ni­sées dans le moule d’une ges­tion de pro­jet impla­cable, qui per­mettent de défi­nir de manière de plus en plus pré­cise les carac­té­ris­tiques et les pro­prié­tés du produit.

Au plan cli­nique (c’est-à-dire en ce qui concerne les essais chez l’homme), ce déve­lop­pe­ment passe par l’en­chaî­ne­ment de trois phases : la phase I géné­ra­le­ment réa­li­sée sur des volon­taires sains¹, qui per­met de véri­fier l’in­no­cui­té du pro­duit chez l’homme et de défi­nir la dose maxi­male tolé­rée ; la phase II qui per­met de déter­mi­ner la dose opti­male ; la phase III qui per­met, sur une popu­la­tion impor­tante, de prou­ver par des essais contrô­lés en double aveugle l’ef­fi­ca­ci­té du pro­duit par rap­port à un pla­ce­bo, et par­fois de com­pa­rer le pro­duit à ses concur­rents existants.

Ce pro­ces­sus de tris suc­ces­sifs conduit à des taux d’at­tri­tion impor­tants d’une phase à l’autre, repré­sen­tés dans la figure 2.

En outre, même la mise sur le mar­ché ne garan­tit pas un brillant ave­nir. Chaque année, envi­ron 2 à 3 % des pro­duits enre­gis­trés sont reti­rés du mar­ché après leur lan­ce­ment, en dépit de déve­lop­pe­ments impec­cables, parce que seule la « vraie vie », l’ex­po­si­tion à la popu­la­tion géné­rale des patients, peut révé­ler cer­tains effets secon­daires très rares mais graves. Sur vingt-cinq ans, 56 pro­duits sur les 548 approu­vés par la FDA ont vu leur car­rière com­mer­ciale bri­sée par un retrait pur et simple ou par de sévères mises en garde liées à une mau­vaise tolérance.

L’objectif implicite : un mode d’action, une efficacité clinique, une utilité dans une population cible

Si la phar­ma­co­pée tra­di­tion­nelle a lar­ge­ment pro­gres­sé grâce à un pro­ces­sus de tâton­ne­ments et d’ob­ser­va­tion de la nature – qui a valu à l’hu­ma­ni­té les grands pro­grès de l’ère pas­teu­rienne – la R & D moderne ne sau­rait s’af­fran­chir d’une démarche méca­nis­tique qui doit, avant tout, iden­ti­fier un mode d’ac­tion repo­sant sur une com­pré­hen­sion des bases cel­lu­laires ou molé­cu­laires de la mala­die et sur un rôle effec­teur ration­nel de la molé­cule sur des récep­teurs biologiques.

Paral­lè­le­ment à la mon­tée des exi­gences en matière de phar­ma­co­lo­gie, l’in­sol­va­bi­li­té crois­sante des sys­tèmes de san­té – dans le monde entier – conduit ces der­niers, impli­ci­te­ment ou expli­ci­te­ment, à accroître le niveau de démons­tra­tion cli­nique exi­gé des entre­prises phar­ma­ceu­tiques. C’est ain­si que, dans de nom­breux cas, une molé­cule n’est plus rem­bour­sée par les sys­tèmes d’as­su­rance mala­die aujourd’­hui, si elle ne démontre pas, au-delà de son effi­ca­ci­té intrin­sèque, une amé­lio­ra­tion du ser­vice médi­cal ren­du par rap­port aux stra­té­gies thé­ra­peu­tiques exis­tantes – dans le cas contraire, elle sera intro­duite, au mieux, avec un prix infé­rieur à celui de ses concurrentes.

Enfin, les « grandes » patho­lo­gies étant à pré­sent rela­ti­ve­ment bien trai­tées, la R & D tend à se concen­trer, de plus en plus, sur les mala­dies qui frappent des nombres plus res­treints de patients – qu’il s’a­gisse de patho­lo­gies dites « orphe­lines », ou de sous-popu­la­tions spécifiques.

L’apport des biotechnologies

Dans ce contexte, quel est l’ap­port des bio­tech­no­lo­gies à la R & D phar­ma­ceu­tique ? Cet apport s’est maté­ria­li­sé en deux temps. Dans un pre­mier temps, les bio­tech­no­lo­gies ont été, pure­ment et sim­ple­ment, un mode de pro­duc­tion de molé­cules exis­tant dans le corps humain, ou étroi­te­ment déri­vées de telles molé­cules – métier d’in­gé­nieur en quelque sorte, dans une logique manu­fac­tu­rière plus que scien­ti­fique. Puis elles ont peu à peu colo­ni­sé les labo­ra­toires, révo­lu­tion­nant les démarches scien­ti­fiques et impo­sant une nou­velle logique dans l’i­den­ti­fi­ca­tion de cibles innovantes.

Les biotechnologies de première génération – la fabrication de protéines thérapeutiques

Les bio­tech­no­lo­gies tra­di­tion­nelles sont les héri­tières de la bio­lo­gie indus­trielle, métier dont les pion­niers ont été Pas­teur au XIX^e siècle, et Charles Mérieux, plus près de nous. Deux grandes appli­ca­tions his­to­riques à cette indus­trie, les vac­cins et la trans­fu­sion sanguine.

• Les vac­cins : culti­ver des cel­lules de germes patho­gènes (bac­té­ries ou virus), les inac­ti­ver ou les rendre inof­fen­sifs, les puri­fier, pour en faire in fine un médi­ca­ment immu­no­gène mais non pathogène.
• La trans­fu­sion san­guine : pré­le­ver du plas­ma à des don­neurs, le frac­tion­ner (selon un pro­cé­dé d’une logique éco­no­mique et indus­trielle proche du raf­fi­nage), puri­fier les com­po­sants, pour abou­tir in fine à des frac­tions sub­sti­tuables aux pro­téines natu­relles chez les patients souf­frant de défi­cits congé­ni­taux ou acquis (fac­teur VIII chez les hémo­philes, immu­no­glo­bu­lines² chez les patients souf­frant de défi­cits immu­ni­taires, etc.). Déjà les bases tech­no­lo­giques des bio­tech­no­lo­gies modernes étaient en germe : carac­té­ri­ser, culti­ver, puri­fier. Mais les pro­téines mises en œuvre étaient extraites à la source et le gène n’é­tait pas manipulé.

À par­tir des années 1980, le déve­lop­pe­ment des tech­niques per­met, d’une part, d’ex­pri­mer dans des cel­lules des pro­téines exo­gènes, en inté­grant dans leur patri­moine le gène codant pour une pro­téine d’in­té­rêt, et d’autre part d’im­mor­ta­li­ser ces cel­lules. L’in­dus­trie moderne des bio­tech­no­lo­gies est née, qui va ain­si déve­lop­per toute une série de pro­téines humaines natu­relles (ou modi­fiées à la marge), apprendre à les pro­duire en grandes quan­ti­tés, et leur trou­ver des applications.

Par­fois ces appli­ca­tions coulent de source, lors­qu’il s’a­git de sub­sti­tuer pure­ment et sim­ple­ment une pro­téine indis­pen­sable à un pro­ces­sus phy­sio­lo­gique (ain­si du fac­teur VIII de recom­bi­nai­son géné­tique, qui vien­dra révo­lu­tion­ner le trai­te­ment de l’hé­mo­phi­lie, ou la célèbre éry­thro­poïé­tine qui sti­mule la pro­duc­tion de glo­bules rouges). Dans d’autres cas, l’in­dus­trie devra faire des efforts d’in­gé­nio­si­té pour trou­ver une uti­li­té thé­ra­peu­tique à des pro­téines telles que les cyto­kines, certes pré­sentes dans l’es­pèce humaine, mais dont le rôle est moins bien défi­ni : ce sera le cas notam­ment dans le domaine nais­sant de l’im­mu­no­lo­gie, où les inter­fé­rons seront déve­lop­pés dans le trai­te­ment de l’hé­pa­tite B et C (inter­fé­ron alpha), ou de la sclé­rose en plaques (inter­fé­ron bêta).

Quelques belles entre­prises naî­tront de cette démarche intel­lec­tuelle, notam­ment Amgen, start-up des années 1980, dont la capi­ta­li­sa­tion bour­sière atteint aujourd’­hui celle de labo­ra­toires phar­ma­ceu­tiques éta­blis de longue date.

Les biotechnologies d’aujourd’hui – une révolution qui féconde désormais le processus de R & D

Tan­dis que la liste des pro­téines humaines uti­li­sables en thé­ra­peu­tique de sub­sti­tu­tion tend vers un pla­teau, le déco­dage du génome humain et le pro­grès des tech­niques de trai­te­ment de l’in­for­ma­tion vont per­mettre de fran­chir de nou­velles étapes et d’in­té­grer l’ap­proche bio­tech non plus dans les pro­duits finaux, mais dans la démarche intel­lec­tuelle du chercheur.

Le déco­dage du génome humain, graal d’hier, ne résout à vrai dire pas grand-chose en soi. Le livre est certes là, mais tel Cham­pol­lion décou­vrant les hié­ro­glyphes, le cher­cheur se demande quel est le lien entre la séquence géné­tique et la réa­li­té bio­lo­gique. Vont donc se déve­lop­per de nou­velles sciences (notam­ment la chi­mie com­bi­na­toire, la pro­téo­mique, la phar­ma­co­gé­no­mique) visant à éclair­cir le lien entre le code, la pro­téine atta­chée, et l’ac­ti­vi­té phy­sio­lo­gique dans la vraie vie.

Paral­lè­le­ment, la maî­trise des tech­niques d’au­to­ma­tion et de robo­ti­sa­tion per­met d’ac­cé­lé­rer de plu­sieurs ordres de gran­deur, et de minia­tu­ri­ser, les tests phar­ma­co­lo­giques et de recher­cher une acti­vi­té dans des mil­lions d’é­chan­tillons dans un temps réduit, là où des mois ou des années de tra­vail auraient été jadis néces­saires. Et la bio­lo­gie, hier science d’ob­ser­va­tion, devient une science basée sur la ges­tion de bases mas­sives d’in­for­ma­tion. En consé­quence, le cher­cheur du vivant doit assi­mi­ler des dis­ci­plines échap­pant à son champ tra­di­tion­nel – bio-infor­ma­tique, robo­tique, élec­tro­nique, optique – en bref, toutes les sciences de l’in­gé­nieur, et par­mi ces der­nières une capa­ci­té toute par­ti­cu­lière, celle d’a­gir comme un inté­gra­teur, comme un systémicien.

L’ob­jec­tif, en termes de pro­ces­sus de ges­tion de la R & D, est ici de mul­ti­plier de plu­sieurs ordres de gran­deur le nombre de cibles molé­cu­laires poten­tielles en accé­dant à des biblio­thèques de gènes, de les cri­bler de manière impi­toyable grâce aux moyens nou­veaux four­nis par les modèles molé­cu­laires, cel­lu­laires ou ani­maux issus du génie géné­tique, et de ne sélec­tion­ner que les séquences dis­po­sant théo­ri­que­ment de la plus grande pro­ba­bi­li­té de réus­site. Par rap­port aux pro­ba­bi­li­tés de pas­sage d’une phase à l’autre évo­quées ci-des­sus, on ver­rait ain­si un taux d’at­tri­tion signi­fi­ca­ti­ve­ment plus éle­vé en amont (com­pen­sé par une créa­ti­vi­té décu­plée de la syn­thèse chi­mique ou bio­lo­gique), et l’on par­vien­drait en revanche à rendre beau­coup plus pro­bables les tran­si­tions des phases ultimes – étapes les plus coû­teuses du développement.

Cette pro­messe, omni­pré­sente dans toutes les grandes confé­rences phar­ma­ceu­tiques depuis la fin des années quatre-vingt-dix, tarde à vrai dire à se concré­ti­ser dans ses résul­tats, et l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique passe actuel­le­ment, para­doxa­le­ment, par une phase d’é­tiage en termes d’enregistrements.

En effet, le bas­cu­le­ment des méthodes de recherche et de déve­lop­pe­ment vers la vision mes­sia­nique du « tout géné­tique » ne peut por­ter ses effets qu’au terme d’une géné­ra­tion de déve­lop­pe­ment de nou­velles molé­cules, soit une bonne dizaine d’an­nées. Les tout pre­miers pro­duits « ciblés » com­mencent aujourd’­hui tout juste à atteindre le mar­ché. Et c’est là que les acteurs concer­nés vont décou­vrir de nou­veaux obs­tacles – non plus scien­ti­fiques mais organisationnels.

Les défis de demain – adapter les systèmes de santé pour la distribution d’une médecine personnalisée

On voit bien que le pro­ces­sus visant à iden­ti­fier les mala­dies par leurs causes géné­tiques devrait per­mettre, de manière ultime, d’a­dap­ter les trai­te­ments aux patients. Grâce aux nou­velles tech­no­lo­gies se des­sine l’es­poir d’une méde­cine per­son­na­li­sée, qui per­met­trait d’i­den­ti­fier pré­ci­sé­ment les causes, sou­vent mul­ti­fac­to­rielles, du syn­drome patho­lo­gique dont souffre M. Dupont et de les dis­tin­guer de celles qui affectent M. Durand, pour­tant atteint cli­ni­que­ment d’une symp­to­ma­to­lo­gie très voi­sine. Ain­si, le concept « consom­ma­tion de masse » du médi­ca­ment d’au­jourd’­hui (une molé­cule unique pour trai­ter tous les patients), qui a vu le suc­cès des médi­ca­ments dits « block­bus­ters« ³, céde­rait le pas à une prise en charge indi­vi­duelle qui pour­rait s’ap­puyer sur des tech­niques de diagnostic.

Sont ain­si appa­rus sur le mar­ché, d’ores et déjà, des trai­te­ments du can­cer du sein dont l’ef­fi­ca­ci­té ne peut être atten­due que chez les femmes por­teuses d’un cer­tain gène. La thé­ra­peu­tique de demain pour­rait géné­ra­li­ser ce concept et iden­ti­fie­rait chez chaque patient, de manière pré­dic­tive, son carac­tère de « répon­deur » ou de « non-répon­deur » à un cer­tain type de trai­te­ment, ain­si que son apti­tude à bien tolé­rer le médicament.

Ne nous mépre­nons pas cepen­dant. Cette vision idyl­lique et ratio­na­liste ne trou­ve­ra sa voie qu’au prix de pro­fondes modi­fi­ca­tions des sys­tèmes de san­té dans le monde entier. Car ces der­niers sont aujourd’­hui orga­ni­sés pour bien admi­nis­trer des trai­te­ments de masse. Du méde­cin à l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique en pas­sant par l’hô­pi­tal, tous les acteurs ont été for­ma­tés pour un monde stan­dar­di­sé, fon­dé sur la pro­duc­ti­vi­té et l’ef­fet d’échelle.

C’est dire qu’il importe pour l’in­dus­trie bio­phar­ma­ceu­tique, si elle croit en son nou­veau para­digme de recherche, de se pen­cher rapi­de­ment sur l’or­ga­ni­sa­tion des sys­tèmes de san­té, et d’y jouer un rôle actif d’ai­guillon, en sus­ci­tant une réflexion sur les condi­tions du recours aux nou­velles stra­té­gies thé­ra­peu­tiques issues de la géno­mique. Ce n’est que par une pro­fonde muta­tion de la pro­duc­tion de soin, tour­née – à nou­veau, devrait-on dire – sur la prise en compte de l’in­di­vi­du, que les inno­va­tions scien­ti­fiques de demain pour­ront se trans­for­mer en suc­cès commerciaux.

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1. À l’ex­cep­tion du can­cer où les phases I se font géné­ra­le­ment chez des malades.
2. Anticorps.
3. Médi­ca­ments réa­li­sant un chiffre d’af­faires mon­dial de plus d’un mil­liard de dollars.

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